HomePREVENZIONE & SALUTEMetformina: oltre al diabete, potrà servire a prevenire il declino cognitivo?

Metformina: oltre al diabete, potrà servire a prevenire il declino cognitivo?

L’insulina non è fondamentale per il metabolismo del glucosio nel cervello, ma i recettori dell’insulina sono ampiamente distribuiti nelle regioni del cervello che influenzano la funzione cognitiva e regolano il metabolismo periferico. Poco si sa circa l’effetto della resistenza all’insulina sulla funzione mitocondriale del cervello. Mentre la resistenza all’insulina è ben riconosciuta come centrale nello sviluppo del diabete di tipo 2 (T2D), lo sviluppo analogo della resistenza all’insulina si verifica anche nel cervello obeso e T2D. Inoltre, si osservano disturbi nell’azione cerebrale dell’insulina nelle malattie degenerative come il morbo di Alzheimer. Poiché fino all’80% dei pazienti con AD ha alterato glucosio a digiuno o T2D, l’azione dell’insulina nel cervello costituisce un potenziale legame tra disturbi metabolici e cognitivi. La funzione mitocondriale compromessa è 1 fattore che contribuisce ai disturbi degenerativi del cervello. Una domanda con implicazioni cliniche sostanziali è se le misure per migliorare la sensibilità all’insulina, come l’esercizio aerobico o gli interventi farmacologici, miglioreranno le alterazioni indotte dalla resistenza all’insulina nella funzione mitocondriale cerebrale. L’esercizio aerobico è raccomandato nelle linee guida dell’American Academy of Neurology del 2018 come strategia primaria per prevenire o invertire il deterioramento cognitivo e l’esercizio aerobico ad alta intensità aumenta l’assorbimento del glucosio nelle regioni cerebrali centrali della funzione cognitiva, che può indicare un aumento dell’attività mitocondriale.

Resta tuttavia da stabilire se l’esercizio aerobico migliora la sensibilità all’insulina nel cervello e se il miglioramento della sensibilità all’insulina migliora la funzione mitocondriale, il che potrebbe fornire una spiegazione meccanicistica all’esercizio aerobico come strategia terapeutica per migliorare la funzione cognitiva nelle persone con insulino-resistenza. La metformina è l’agente terapeutico più comunemente usato per il trattamento di T2D, con il suo effetto primario sulla sensibilità all’insulina, la cui riproposizione potrebbe essere un trattamento del deterioramento cognitivo. Pertanto, un team di scienziati ha determinato l’effetto dell’induzione della resistenza all’insulina da parte della dieta ricca di grassi (HFD) o dell’antagonismo del recettore dell’insulina sulla funzione mitocondriale cerebrale; e se l’esercizio aerobico, la metformina o l’insulina possono ripristinare la funzione mitocondriale cerebrale durante la dieta grassa in concomitanza con una migliore sensibilità all’insulina. Poiché l’infiammazione contribuisce alla resistenza all’insulina cerebrale, i ricercatori hanno misurato l’espressione dei geni infiammatori. In tutte e 3 le regioni valutate, le citochine come TNF-alfa, IL-1b e IL-6 erano più elevate negli animali HFD. Successivamente hanno esplorato se la ceramide è aumentata nel cervello insulino-resistente, poiché si ipotizza che causi insulino-resistenza. Le specie di ceramide C16: 0, C18: 0, C20: 0 e C22: 0 erano più elevate nell’ippocampo in HFD-SED.

Tuttavia, all’aumento del contenuto di ceramide non è stato associato un aumento della ceramide sintasi 1 (Cers1), Cers2 o Cer4 in HFD-SED, suggerendo che un aumento del contenuto di ceramide nel cervello insulino-resistente può essere il risultato di un aumento del IL-6 o di un maggiore trasporto attraverso la barriera emato-encefalica piuttosto che la sintesi di ceramide cerebrale de novo. Poiché l’HFD induce molteplici cambiamenti che potrebbero alterare la funzione mitocondriale, il team ha valutato se il blocco farmacologico dell’azione dell’insulina ha influenzato la fisiologia mitocondriale. Il bloccante del peptide iniettato per via intranasale S961, che è altamente selettivo per bloccare il legame all’insulina con il recettore dell’insulina, ha bloccato gli aumenti indotti dall’insulina nella fosforilazione di AKT e GSK-3β nell’ippocampo 2 ore dopo l’iniezione. Una settimana di somministrazione giornaliera di S961 non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di glucosio o di insulina, sostenendo che gli effetti della somministrazione intranasale di S961 sulla funzione cerebrale erano il risultato del suo effetto diretto sul cervello piuttosto che un effetto secondario dei cambiamenti nella concentrazione o nell’azione periferica dell’insulina, coerente con i rapporti precedenti. Infine, è stata eseguita una estesa analisi proteomica delle regioni cerebrali analizzate. Sono state registrate variazioni di 159 geni, una buona parte dei quali codifica per proteine dei mitocondri, ovvero le centrali energetiche cellulari. Le variazioni erano più spiccate negli animali che facevano più esercizio fisico giornaliero in gabbia.

Infine, il team ha studiato gli effetti della metformina nel tessuto cerebrale. The l’osservazione che la metformina salva la funzione mitocondriale cerebrale e ippocampale in concomitanza con una migliore sensibilità all’insulina, evidenzia ulteriormente la relazione tra resistenza insulinica cerebrale e compromissione della funzione mitocondriale. La metformina inibisce la respirazione mitocondriale al complesso I della catena elettronica in tessuti come i muscoli scheletrici e il fegato, in concomitanza con miglioramenti della sensibilità all’insulina di tutto il corpo. Tuttavia, i ricercatori non hanno riscontrato alterazioni della respirazione mitocondriale con il trattamento con metformina nei mitocondri cerebrali isolati; ed è chiaro che la metformina ha diverse azioni in diversi tessuti. Tuttavia, la metformina può migliorare la sensibilità all’insulina cerebrale riducendo l’emissione di radicali liberi. Un aumento dello stress ossidativo è alla base delle degenerazioni dei neuroni durante l’invecchiamento o nella maggior parte delle malattie neurodegenerative. Ora, sia l’esercizio fisico che la restrizione calorica sono in grado di ridurre la produzione di specie ossidanti cellulari; questa sarebbe la base per un sano stile di vita che prevenga l’invecchiamento cerebrale. Tuttavia, è possibile che nei diabetici la correzione della dieta e l’esercizio fisico da soli non siano sufficienti. Il team, capeggiato dal Dr. Ruegsegger del Division of Endocrinologia, Diabete, Metabolismo e Nutrizione alla Mayo Clinic, non ha ancora prove definitive, ma è convinto che la metformina potrà trovare impiego nella prevenzione del declino cognitivo senile in soggetti diabetici e non.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ruegsegger GN et al. JCI Insight 2019 Sep 19; 4(18).

Di Liegro CM et al. Genes (Basel). 2019 Sep 17; 10(9).      

Tanokashira D et al. Neural Regen Res. 2019; 14(8):1330.

Tanokashira D et al. FEBS Open Bio. 2018; 8(7):1104-18.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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