HomeBIOMEDICINA & SALUTEOrologio biologico: quello che succede nel quotidiano, è riprodotto dentro le cellule

Orologio biologico: quello che succede nel quotidiano, è riprodotto dentro le cellule

L’orologio biologico interno, o orologio circadiano, che mantiene tutte le funzioni corporee funzionanti senza intoppi e con tempismo perfetto, è cablato per rispondere positivamente a un piccolo stress, secondo un nuovo studio recentemente pubblicato sulla rivista Neuron. Si pensa che l’orologio circadiano sia situato nel cervello, ma riceve feedback da quasi tutte le parti del corpo tramite ormoni o impulsi nervosi che arrivano attraverso il sangue e vari percorsi neurali. Le cellule del corpo si parlano continuamente, comunicando segnali di pericolo, stress, rottura, infezione, infiammazione o necessità di nutrienti. Le molecole cellulari chiamate citochine sono profondamente coinvolte nel modo in cui questi segnali vengono inviati e ricevuti dalle cellule comunicanti, così come nel modo in cui le cellule rispondono a tale feedback. Nell’ultimo studio condotto sui topi, i ricercatori hanno studiato la risposta integrata allo stress (ISR). Questa è la risposta del corpo a una varietà di stimoli stressanti. Questo tipo di reazione versatile è necessario per mantenere le cellule neuronali perfettamente funzionanti sotto provocazione da molteplici e diversi tipi di sfide poste da cambiamenti a breve termine nel loro microambiente.

L’attuale studio è unico in quanto ha scoperto che l’ISR è essenziale per stimolare l’orologio circadiano per continuare a funzionare a una velocità ottimale. All’interno del corpo, il percorso di comunicazione dello stress è attivato da una cascata di segnali che dipende da una proteina chiamata eIF2α, il leader o l’iniziatore del team di enzimi coinvolti nella sintesi proteica all’interno della cellula degli organismi superiori. Quando l’organismo è soggetto a una situazione lievemente stressante, questa proteina subisce un cambiamento chiamato fosforilazione ritmica all’interno delle cellule nella regione del cervello chiamata nucleo soprachiasmatico, che è ampiamente ritenuto ospitare l’origine dei ritmi circadiani. Un enzima chiamato GCN2 aggiunge un gruppo fosfato all’eIF2α a intervalli regolari. Maggiore è la fosforilazione, maggiore è la velocità con cui viene prodotta un fattore di trascrizione chiamato ATF4. Ciò porta all’attivazione del gene Per2, uno dei geni dell’orologio. Il legame di ATF4 con il gene Per2 aumenta la produzione della proteina Per2 e ciò aumenta la velocità con cui scorre l’orologio circadiano. Questo tipo di stimolazione lo fa funzionare meglio a lungo termine, con meno usura dovuta alle fluttuazioni quotidiane della funzione corporea e della salute.

In altre parole, il periodo circadiano in realtà si accorcia in entrambe le cellule di fibroblasti, tipiche delle cellule corporee generali, e nei topi stessi. Bassi livelli di fosforilazione di eIF2α, d’altra parte, riducono la ritmicità dell’orologio circadiano e allungano il “giorno” fisiologico. Pertanto, i segnali di stress aumentano effettivamente la velocità e la durata dell’orologio corporeo. Lo studio è importante in quanto risponde alla domanda su come lo stress (come nella malattia) sia correlato alla rottura o meno dei ritmi circadiani. Se una leggera sollecitazione tonifica l’orologio, un’intensa sollecitazione potrebbe far scattare queste risposte, interrompendo completamente il meccanismo dell’orologio. Confronta questo con il modo in cui il cuore risponde allo stress: un po’ di stress, come nell’esercizio di fitness aerobico o cardiovascolare, lo rende più veloce e batte più forte. Ciò si traduce in un miglioramento della salute e del benessere generale. Tuttavia, quando presentato con stimolazione troppo intensa o prolungata, i ritmi cardiaci possono scatenarsi, portando a insufficienza cardiaca. Quest’asse GCN2-eIF2α è un percorso molto strano in apparenza, ma una volta compresa la sua base si intuiscono le connessioni sottostanti.

Nel lievito di birra (Saccharomyces cerevisiae) GCN2 è un sensore dei nutrienti, ovvero “sente” lo stato nutrizionale della cellula, specie le concentrazioni di carboidrati e di amminoacidi. Qui nel presente studio appare evidente che GCN2 è una sorta di proteina chinasi, perché attacca un gruppo fosfato su eIF2α in modo ciclico. Ma GCN2 possiede anche un’altra attività enzimatica. Essa è una istone acetil-trasferasi (HAT), che usa l’acetil-coenzima A per modificare gli istoni del DNA e avviare l’espressione genica. Notare che l’acetil-coenzima A è il prodotto finale della degradazione del glucosio attraverso la glicolisi, per produrre energia. Ed eIF2α è anche una proteina centrale per il controllo della velocità della sintesi proteica cellulare. Per cui, in linee generali, GCN2 delle cellule umane ricapitola le funzioni di Gcn2 omologa del lievito. Anche se appare banale, la deprivazione di nutrienti anche per breve tempo è uno stress che le cellule devono fronteggiare prontamente prima che si inneschino risposte secondarie più lente da invertire. Tutti noi sentiamo la fame e i più sensibili corrono subito ai ripari per “tappare il buco allo stomaco”. Se non si interviene in tempi ragionevoli, ci sono due strade: o la fame si fa sentire fino a quando si trova il tempo di mangiare, o la glicemia si abbassa così tanto da dare i primi segni di esaurimento-scorte (capogiro, debolezza, ecc.).

I ricercatori sperano di studiare il dialogo a livello molecolare tra l’orologio e le vie dello stress cellulare in modo più approfondito e anche come le diverse parti di questa rete forniscono feedback al meccanismo dell’orologio circadiano.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Pathak SS, Liu D et al., Cao R. Neuron. 2019 Aug 26.

Ramanathan C et al. PLoS Genet. 2018; 14(5):e1007369.

Cao R et al. Nature Neurosci. 2015 Jun; 18(6):855-62. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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