Laquinimod: nato per le infiammazioni, poi diretto all’immunità ma con tanti meccanismi

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Il Laquinimod è un farmaco orale attualmente in fase di sviluppo clinico tardivo per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR), della SM progressiva primaria e della malattia di Huntington. Questa molecola, relativamente semplice è nata come antinfiammatorio ma ben presto ci si accorse che poteva condizionare anche le difese immunitarie, il che portò ad interessarsi ad esso come farmaco immunosoppressore. Le attuali conoscenze indicano che laquinimod esercita attività sia sul sistema immunitario periferico che all’interno del sistema nervoso centrale. Il farmaco è efficace in studi clinici di fase II e III per la sclerosi multipla, in cui riduce ridotto tasso di ricaduta, progressione della disabilità, sviluppo di nuove lesioni attive visibili alla RMN e atrofia cerebrale. Il laquinimod è risultato anche efficace nel trattamento di altri modelli di autoimmunità, in particolare neurite autoimmune sperimentale, lupus nefrite e colite di Crohn. Il trattamento con laquinimod ha anche promosso l’espansione dei monociti antinfiammatori di tipo II, che sono probabilmente associati alle sue attività immuno-modulatorie. Queste attività comprendono la riduzione della produzione di citochine infiammatorie come IL-17 e l’aumento del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).

Si sa che il laquinimod interferisce con proteine che legano il DNA come STAT-1 ed NF-kB, che controllano la sintesi di molte citochine infiammatorie. Ma dato che permette la sintesi di proteine che non sono sotto il controllo di questi due fattori di trascrizione, un gruppo di ricercatori della Teva Farmaceutici tre anni fa ha approfondito come ciò fosse possibile. Dopo aver indotto la SM sperimentale (EAE) in ratti di laboratorio, ha investigato l’espressione genica indotta dal farmaco sulle cellule nervose ed immunitarie. Ha usato la tecnica della trascriptomica, con la quale è riuscita a scoprire che questo farmaco può attivare un fattore di trascrizione completamente diverso dai precedenti: il recettore per gli idrocarburi aromatici (AhR). Dato che le cellule trattate con laquinimod avevano una enorme espressione di geni associati con AhR che non sono di norma regolati da STAT-1 o NF-kB, i ricercatori hanno concluso che il farmaco è un effettivo attivatore di questa proteina. AhR è noto anche dagli oncologici, perché può essere attivato da molte sostanze cancerogene che si trovano nell’ambiente o che derivano dalla cottura spinta degli alimenti. È opinione corrente, infatti, che uno dei meccanismi con cui le sostanze cancerogene provochino tumori, è attivare la proteina AhR per indurre immunosoppressione.

Questo porta alla soppressione delle loro funzioni, in modo analogo a farmaci immunosoppressori come i cortisonici. Noto questo, il team ha sondato la produzione di citochine dopo aver trattato le cellule immunitarie con il farmaco. La produzione di IL-2 ed IL-17 è stata ridotta di oltre il 60%. Il laquinimod ha anche spostato la proporzione di linfociti patogeni (Th1) verso una popolazione tollerante (Th2). Nelle cellule cerebrali astrocitarie, che svolgono un ruolo attivo nei confronti della SM, il farmaco inibisce la loro moltiplicazione. Anche gli astrociti, infatti, possono produrre citochine attraverso il fattore NF-kB; su di loro il farmaco sopprime l’attivazione di questa proteina, come visto a carico di altri tipi di cellule immunitarie. Ma c’è di più. Un team di ricercatori del Centro IRCCS NeuroMed di Pozzilli, ha indagato ancora di più ed ha scoperto che il laquinimod può interferire anche con i meccanismi chiamati “eccito-tossici”. Questi si verificano in caso di ischemia cerebrale, epilessia e sono una componente di malattie neurodegenerative, tra cui la stessa sclerosi multipla e la SLA. L’induttore dei fenomeni di eccito-tossicità è il glutammato, il principale neurotrasmettitore del cervello, che agirebbe attraverso recettori chiamati NMDA.

Il gruppo del NeuroMed, dopo aver indotto la SM col solito modello sperimentale (EAE), ha effettuato prove prima in vivo e poi in vitro. In vivo, i topi malati trattati con laquinimod avevano uno score clinico di malattia migliorato rispetto agli animali non trattati, sebbene i markers infiammatori non fossero variati. In sezioni di tessuto cerebrale animale, invece, il laquinimod ha aumentato l’espressione della proteina GLT-1 negli astrociti e della sua controparte SLCLA3 nei neuroni. Entrambe sono trasportatori del glutammato, che viene preso da fuori e riportato dentro le cellule. In tal modo, si evita di innescare il fenomeno della eccito-tossicità. Considerato che certi aspetti clinici motori della sclerosi multipla potrebbero dipendere da esagerata stimolazione eccito-tossica, il laquinimod può tenere a bada sia gli aspetti immunitari che quelli metabolici della malattia. Infine, è di quest’anno la scoperta di un ennesimo meccanismo del laquinimod a carico del sistema immunitario. Il farmaco attIva le cellule natural killer (NK) proprio attraverso il recettore AhR ed aumenta l’espressione di un loro recettore chiamato DNAM-1. Questo permette ai linfociti NK di svolgere meglio il loro compito immuno-regolatore nella SM, perché li fa coordinare con le cellule dendritiche che presentano l’antigene. In questo caso, i linfociti NK evitano che queste cellule ricevano il segnale di istocompatibilità MHC tipo II, necessario a presentare i frammenti della mielina come innesco della risposta autoimmune.

Ci si augura che questa sia la molecola ideale per il trattamento stabile di questa malattia così debilitante sotto molti punti di vista.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1714 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it