HomeMEDICINA NATURALEEstrogeni: un addentro ai meccanismi della memoria e della salute del cervello

Estrogeni: un addentro ai meccanismi della memoria e della salute del cervello

Introduzione

L’estradiolo è l’estrogeno più potente e più abbondante nelle femmine ed è il principale ormone della crescita richiesto per il loro sviluppo riproduttivo. L’estradiolo supporta la crescita della vagina, delle tube di Falloppio, dell’endometrio e delle ghiandole cervicali. L’ormone è anche necessario per mantenere gli ovociti (uova nell’ovaio) e innesca una serie di eventi che portano all’ovulazione. L’estradiolo agisce principalmente come ormone della crescita per gli organi riproduttivi tra cui il rivestimento della vagina, le tube di Falloppio, l’endometrio, le ghiandole cervicali e lo strato muscolare dell’utero, il miometrio. Inoltre, l’ormone mantiene gli ovociti (uova nell’ovaio) e attiva una serie di eventi che portano all’ovulazione. L’estradiolo è anche richiesto per il normale sviluppo del seno, l’alterazione della forma del corpo, i cambiamenti della pelle e il profilo di distribuzione del grasso tipico delle femmine.

Nei maschi, l’estradiolo viene prodotto dalle cellule di Sertoli dei testicoli e aiuta la maturazione degli spermatozoi, oltre a mantenere una libido sana. Nei maschi, una piccola quantità di estradiolo viene prodotta nei testicoli e aiuta gli spermatozoi a maturare: è uno dei due metaboliti attivi dell’ormone maschile testosterone. L’altro metabolita attivo del testosterone è il diidrotestosterone. Nelle donne, l’estradiolo è responsabile della riduzione del riassorbimento osseo e dell’aumento della formazione ossea. La perdita ossea può essere accelerata nelle donne in età post-menopausale, che possono avere un deficit relativo di estradiolo. L’estradiolo influenza la sintesi di diverse proteine ​​e aumenta la produzione di proteine ​​leganti, lipoproteine ​​e proteine ​​coinvolte nella coagulazione del sangue. L’estradiolo è un ormone nucleare, nel senso che agisce sui recettori presenti all’interno della cellula, in grado di attivare o disattivare la trascrizione nel nucleo.

Meccanismi d’azione degli estrogeni

L’estradiolo interagisce con un recettore della cellula bersaglio (ER-α o ER-β) all’interno del citoplasma della cellula. Una volta che l’estradiolo è legato al suo ligando del recettore, il recettore può entrare nel nucleo e indurre una serie di modelli di espressione genica con la formazione di RNA messaggero. Questi mRNA interagiscono quindi con i ribosomi per produrre proteine ​​specifiche che esercitano gli effetti dell’estradiolo sulla cellula. Il cervello in via di sviluppo esprime alti livelli di recettori dell’estradiolo, che regolano l’espressione genica e agiscono a livello di membrana per stimolare le vie di segnalazione. L’estradiolo è quindi necessario per molto più dei processi riproduttivi nelle femmine. Inoltre, esso dialoga con alcuni neurotrasmettitori importanti per la cognitività; quello più studiato è la dopamina (carente nella depressione), ma esistono prove che i segnali cellulari degli estrogeni dialoghino anche con quelli della serotonina e del glutammato.

Estradiolo e cognitività

Gli estrogeni nel cervello sono importanti per mantenere una buona comunicazione fra le sinapsi delle cellule nervose. Nozione già risaputa da almeno un decennio, ma ora i ricercatori portano sul piatto altre nozioni. I neuroni sia negli uomini che nelle donne sintetizzano estrogeni; ora gli scienziati hanno dimostrato che quando questo non succede, le reti neuronali hanno una densità significativamente inferiore sia di sinapsi, che delle cosiddette “spine dendritiche”, anch’esse coinvolte nella comunicazione delle cellule cerebrali nella regione frontale (pro-encefalo).  Nel sistema nervoso, l’estradiolo ha effetti importanti su una serie di aree cerebrali coinvolte in funzioni come il controllo motorio fine, l’apprendimento, la memoria, la sensibilità al dolore e la coordinazione motoria, oltre a proteggere dai danni da ictus e dalla malattia di Alzheimer.

Gli studi aperti sulla terapia estrogenica nelle donne hanno dimostrato un potenziale beneficio della terapia sulla funzione cognitiva nelle donne senza demenza. Tra le donne anziane che assumono la terapia sostitutiva con estrogeni post-menopausa, vi è una minore incidenza di decessi causati dalla malattia di Alzheimer rispetto a quelli che non assumono estrogeni come terapia sostitutiva (ERT). La memoria verbale, l’abilità spaziale e le capacità motorie fini sono tutte influenzate dagli estrogeni e le strategie utilizzate per risolvere i puzzle spaziali o di navigazione differiscono tra maschi e femmine.

Effetti sull’ictus

Nei modelli sperimentali di ictus, gli estrogeni svolgono un ruolo importante nella protezione contro i danni causati dall’ischemia. I meccanismi sono complessi e coinvolgono l’espressione genica, la sintesi di proteine ​​antiossidanti e il potenziamento dei mitocondri cellulari, le centrali elettriche che producono energia. È stato dimostrato che l’estradiolo conferisce effetti neuroprotettivi contro lo stress ossidativo, il danno ischemico e il danno causato dalla proteina amiloide, che è coinvolta nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Questo ormone promuove anche la crescita e la riparazione dei neuroni e stimola la produzione di fattori di crescita nervosa. È dimostrato che può potenziare la sintesi di NGF e collaborare con la via di segnalazione di un’altra proteina simile, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).

Estradiolo e menopausa

Nel sistema nervoso centrale, è stato dimostrato che gli estrogeni aumentano il flusso sanguigno cerebrale, forniscono effetti antinfiammatori, promuovono l’attività delle sinapsi neuronali ed esercitano effetti neuroprotettivi e neurotrofici sui tessuti del cervello. Il cervello si basa esclusivamente sul flusso sanguigno come fonte di energia per funzionare e i vasi sanguigni costituiscono circa un terzo del cervello. È noto che gli estrogeni aumentano la perfusione cerebrale legandosi ai recettori endoteliali e stimolando il rilascio di ossido nitrico, che porta alla vasodilatazione. Alla sinapsi neuronale, gli estrogeni aumentano i livelli dei neurotrasmettitori serotonina, dopamina e noradrenalina, oltre ad aumentare il numero di recettori per queste sostanze chimiche. Gli estrogeni colpiscono i sistemi serotoninergici, dopaminergici, noradrenergici e colinergici, che svolgono tutti un ruolo nell’umore. La ricerca ha dimostrato che la carenza di estrogeni svolge un ruolo nella malattia depressiva, dimostrando effetti antidepressivi nell’uomo e influenzando le risposte ai farmaci antidepressivi negli animali.

Attraverso questi vari meccanismi, gli estrogeni hanno una grande influenza su emozioni, umore e funzione cognitiva, che possono essere influenzati durante la menopausa, quando i livelli di estrogeni iniziano a diminuire. I sintomi che possono insorgere durante la menopausa includono cambiamenti dell’umore, problemi di memoria e vampate di calore. La prevalenza della demenza di tipo Alzheimer (che è più diffusa nelle donne rispetto agli uomini) è stata anche associata a una carenza di estrogeni in alcuni studi. Inoltre si è ipotizzato che la perdita di estradiolo possa influenzare la circolazione arteriosa cerebrale, come menzionato prima, che può predisporre alla demenza vascolare nelle donne. I medici devono essere consapevoli di queste associazioni quando forniscono consigli alle pazienti su alcuni dei sintomi che possono manifestare durante la mezza età, oltre a educarli sui potenziali benefici della terapia sostitutiva con estrogeni. Tali benefici possono includere un generale senso di benessere, una migliore funzione cognitiva e un rischio ridotto di demenza senile.

Una ricerca pubblicata due anni fa, condotta al Dipartimento di Neuroscienze e Medicina Rigenerativa al Medical College of Georgia at Augusta University, ha rafforzato queste teorie. I topi I cui neuroni non sintetizzavano estrogeni avevano problemi di memoria spaziale, del tipo un giocatore di calcio che sta in campo ma non sa dov’è la porta dell’avversario, nonché di tipo visiva e condizionale alla paura, ovvero non ricordavano bene cosa rappresentava un pericolo o meno. Era noto che l’aromatasi, l’enzima che converte il testosterone ed altri ormoni in estradiolo, è espresso nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale del cervello in una varietà di specie che include l’uomo, e che tutti possono avere deficit di memoria quando l’aromatasi viene bloccata. Ne sono un esempio le pazienti che assumono un inibitore dell’aromatasi per carcinoma mammario estrogeno-dipendente, che hanno riportato problemi di memoria. Quindi, per questi studi sui topi, hanno eliminato l’aromatasi dal proencefalo, che include l’ippocampo (che ha un ruolo nella memoria a lungo termine e nella memoria spaziale), e nella corteccia cerebrale, che è importante per la memoria, l’attenzione, la consapevolezza e il pensiero.

Hanno esaurito l’aromatasi solo nei neuroni eccitatori – chiamati eccitatori perché aiutano a fare qualche azione come un pensiero – nel proencefalo come un modo per concentrarsi sul ruolo degli estrogeni prodotti da queste cellule cerebrali. La linea di fondo era una diminuzione del 70-80% dei livelli di aromatasi e di estrogeni nei neuroni in queste aree del cervello. La seconda linea di fondo è che i topi knockout non possono ricordare come i normali topi. I ricercatori anno messo i topi maschi e femmine attraverso ampi test comportamentali. Includevano topi che avevano anche le loro ovaie rimosse come controllo, per garantire che nessun estrogeno circolante finisse nel cervello. Studi elettrofisiologici su sezioni del cervello alterato da estrogeni hanno mostrato che mentre il potenziamento a lungo termine – che è il processo attraverso il quale le sinapsi si rafforzano per formare una memoria – ha funzionato, non ha funzionato quasi allo stesso grado. Ma, mettendo un estrogeno equivalente direttamente sulle fettine dell’ippocampo, ha ripristinato quella capacità in pochi minuti.

Questo perché gli scienziati sanno che gli estrogeni non possiedono solo recettori dentro le cellule (ER-alfa, -beta, ecc.) ma anche sulla superficie delle cellule, sebbene di un diverso tipo. Quelli dentro sono proteine che si legano al DNA e regolano direttamente la risposta genica; quelli sulla superficie hanno funzioni un po’ differenti. L’eliminazione dell’aromatasi ha anche diminuito l’espressione di CREB, un importante fattore di trascrizione noto per svolgere un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria, e del BDNF, il fattore neurotrofico derivato dal cervello che nutre molti tipi di neuroni. Nonostante i difetti cognitivi, gli scienziati hanno visto solo un comportamento simile alla depressione negli animali con le loro ovaie rimosse, e i livelli di movimento e ansia erano normali in tutti i topi. I neuromodulatori devono essere creati e rilasciati rapidamente, che è il modo in cui gli estrogeni vengono prodotti nel cervello. Abbiamo tutti livelli basali che possono essere rapidamente indotti quando necessario, aggiunge.  

Il glutammato, probabilmente è il neurotrasmettitore eccitatorio più abbondante del cervello, essenziale per l’apprendimento e la memoria, che induce la produzione di estrogeni dei neuroni. Invece gli astrociti, un altro tipo di cellula cerebrale che nutre e sostiene i neuroni, sembra solo produrre estrogeni in risposta alle lesioni. In questo scenario, è probabile che le citochine, sostanze secrete dalle cellule immunitarie possano anche far accadere qualcosa, che sollecitano gli astrociti di supporto ad iniziare la produzione. È interessante notare che la produzione di estrogeni del neurone può diminuire in risposta alle lesioni mentre la produzione degli astrociti aumenta. Questo sembra essere ancora un altro modo con cui gli astrociti proteggono i neuroni. Gli scienziati ritengono di dover imparare di più su cosa regola l’aromatasi cerebrale, se i livelli di estrogeni cerebrali diminuiscono con il normale invecchiamento e, se lo fanno, cosa potrebbe essere usato per aumentare la produzione di estrogeni nel cervello.

L’estrogeno, presumibilmente prodotto dalle ovaie, è stato a lungo considerato come una protezione per le donne in premenopausa dalle malattie cardiovascolari, incluso l’ictus. L’estrogeno cerebrale sembra dare un po’ un vantaggio alle donne perché, mentre i deficit di memoria si sono verificati in entrambi i sessi quando la sua produzione è stata compromessa, i deficit erano più significativi nelle donne. Le prove fino ad oggi indicano che la rimozione delle ovaie non ha un impatto sui livelli cerebrali di estrogeni, suggerendo che non si è dipendenti dall’altra.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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