I mitocondri sono organelli presenti nelle cellule eucariotiche. Contengono catene respiratorie che sono cruciali per la sopravvivenza degli organismi. Senza i mitocondri, sarebbe impossibile, in presenza di ossigeno, estrarre l’energia contenuta nei nutrienti affinché le cellule funzionino. Negli esseri umani, la disfunzione di un enzima chiave nella catena respiratoria, succinato deidrogenasi (SDH), è associata a gravi malattie. La maggior parte delle volte riguarda i difetti neurali che portano a sindromi neonatali letali ora assillate dagli scienziati come mitocondriopatie. Alcune mutazioni somatiche del complesso enzimatico di SDH, inoltre, sono state confermate responsabili di alcune forme di cancro ereditario, come il paraganglioma e il feocromocitoma. Generalmente, la disfunzione mitocondriale è ora riconosciuta come un fattore che contribuisce alla patologia precoce di molteplici condizioni umane, comprese le malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer. Questa scoperta è coerente con il ruolo dei mitocondri come organelli di segnalazione con una moltitudine di funzioni, che vanno dalla produzione di energia come calore o ATP alla regolazione del metabolismo cellulare, omeostasi energetica, risposta allo stress e destino cellulare

Numerosi pesticidi utilizzati in campi agricoli o campi sportivi agiscono bloccando l’attività di SDH dei funghi parassiti, prevenendo così il loro sviluppo. Questi composti, che sono inibitori dell’SDH, sono noti come SDHI. Alcuni scienziati francesi hanno appena rivelato che otto molecole di pesticidi SDHI vendute in Francia non solo inibiscono l’attività di SDH dei funghi, ma possono anche bloccare quella di lombrichi, api e cellule umane in proporzioni diverse. Il team di ricerca, guidato dal professor Pierre Rustin, ha dimostrato che la SDH di 22 specie diverse è molto simile, specialmente nelle aree colpite dalle SDHI. È stato riscontrato che tutti gli SDHI testati esercitano un effetto inibitorio sull’SDH indipendentemente dall’origine biologica dell’enzima, sebbene a vari livelli. Come riferimento, la capacità degli SDHI di bloccare l’attività della SDH è stata studiata sull’enzima di uno stampo, l’organismo bersaglio, e si è visto variare a seconda dell’SDHI, con il flutolanil che mostrava inefficacia relativa. SDH ha mostrato una sensibilità molto pronunciata per gli SDHI di ultima generazione. La SDH umana sembra essere relativamente meno sensibile al fluopyram rispetto a flutolanil, boscalid, penthiopyrad e fluxapyroxad.

La tossicità di questi composti si è esercitata anche a carico di una particolare componente proteica dei mitocondri, il complesso respiratorio III, che funziona col coenzima Q, una molecola nota per essere un antiossidante ed un energizzante cardiaco. Infatti, mentre i complessi III di lombrico, muffa ed ape comune sono risultati sensibili ai suddetti pesticidi, quello di origine umana non è rimasto immune. Anzi, in particolare boscalid, flutolanil, penthyopyrad e fluxapyroxad sono risultati di pari potenza tossica anche per esso. Infine, i ricercatori hanno dimostrato che le condizioni degli attuali test normativi per la tossicità mascherano un effetto molto importante che le SDHI hanno sulle cellule umane: i pesticidi inducono stress ossidativo nelle cellule, portando alla loro morte. La risposta cellulare è stata evidenziata con la maggiore sintesi di enzima protettivo SOD2, che disattiva la specie reattiva prodotta dal trattamento con i pesticidi, il superossido. E la sorpresa è che la morte cellulare avviene anche se la cellula sintetizza più enzima proprio per difendersi dai radicali liberi. La tossicità sulle cellule in coltura è avvenuta sia in presenza di normali concentrazioni di glucosio che a dosi appena sufficienti alla sopravvivenza.

Questo lavoro in primo luogo stabilisce che, analogamente alla lor antenato molecolare precedente, il carboxin, tutti gli SDHI testati inibiscono la SDH in tutte le specie considerate, sebbene con efficienza variabile. Inoltre, gli SDHI di prossima generazione testate contenenti una porzione pirazolica, inibiscono anche il complesso respiratorio III, oltre che il complesso I. Questa mancanza di specificità rappresenta un grave problema considerando l’attuale uso diffuso di questi SDHI. Mentre questa mancanza di selettività potrebbe essere la fonte dell’efficienza degli SDHI di ultima generazione, potrebbe anche costituire un ulteriore pericolo di salute pubblica e per gli organismi esposti, soprattutto quelli contro cui non sono diretti, uomo incluso.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Benit P et al., Rustin P. PLoS One. 2019 Nov 7; 14(11):e0224132.

Jodeiri M, Kiani-Esfahani A. Mitochondrion 2018 Sep; 42:77-83.