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Angioedema ereditario

Un braccio superiore che si gonfia al doppio della sua dimensione normale. Uno stomaco che inspiegabilmente gonfia causando dolore colico, vomito o diarrea. O una variante pericolosa per la vita con grave gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della laringe, con rischio di ostruzione delle vie aeree e morte per soffocamento. È così che compare la misteriosa e rara malattia angioedema ereditario – una forma ereditaria di gonfiore acuto. Il gonfiore si verifica perché i pazienti non hanno una specifica sostanza proteica nel sangue – chiamata inibitore C1 – che causa la fuoriuscita dei fluidi dei vasi sanguigni. Quando si verifica un attacco che può verificarsi quotidianamente, settimanalmente o mensilmente, i pazienti devono ricevere rapidamente la medicina corretta, anche se devono ancora affrontare uno stile di vita pericoloso e fastidioso. L’angioedema ereditario (HAE) è una malattia autosomica dominante caratterizzata da ricorrenti attacchi di edema associati a morbilità e mortalità.

Dalla descrizione iniziale di Osler nel 1888 e successivi studi fondamentali di Donaldson che collegavano l’HAE al deficit di C1INH, la crescente comprensione della fisiopatologia della malattia ha portato a diverse modalità di trattamento, inclusi i concentrati di plasma endovenosi e gli antagonisti del recettore bradichininico sottocute. I sintoni derivano da variazioni nel gene SERPING1 che codifica per l’inibitore C1 (C1INH), un inibitore della serina proteasi (serpin). Ridotti livelli plasmatici di C1INH portano ad una maggiore attivazione del sistema di contatto, innescando alti livelli di bradichinina e aumento della permeabilità vascolare, ma i meccanismi cellulari che portano a bassi livelli di C1INH (20-30% del normale) nei pazienti di tipo I eterozigoti di tipo I rimangono oscuri. C1INH appartiene alla superfamiglia più grande e diversificata di inibitori della proteasi, la superfamiglia di Serpin, che comprende anche α1-antitripsina (a1-AT) e antitrombina.

Tuttavia, i meccanismi delle malattie cellulari responsabili dei ridotti livelli di C1INH nel sangue dei pazienti di tipo HAE di tipo I, rispetto a quelli sani, devono ancora essere chiariti. L’HAE è caratterizzato da attacchi che si verificano improvvisamente e inaspettatamente. Possono essere provocati da una serie di fattori che vanno dallo sforzo fisico e ad altre forme di stress fisico a infezioni, fattori ormonali e singoli farmaci. Una delle difficoltà legate alla malattia è che colpisce solo 1 su 10.000-50.000 persone. Ciò corrisponde a meno di 330 persone in tutta la Scandinavia che vengono diagnosticate, il che a sua volta ha la spiacevole conseguenza che i medici lo scambiano regolarmente per allergia, anche se il farmaco dell’allergia non ha alcun effetto in caso di un attacco. Uno dei misteri di questa malattia è stata la questione del perché i pazienti producano così poco della proteina.

Perché con due geni ereditari – un difettoso da uno dei genitori e uno normale dall’altro – si potrebbe pensare che la produzione sarà intorno alla metà della dose normale. Eppure questi pazienti producono solo il 10-20% di un livello normale. La diagnosi viene effettuata con un esame del sangue che misura la concentrazione e la funzione dell’inibitore C1 nel sangue. Tuttavia, ciò richiede che il medico sia a conoscenza della malattia. Ora, più di mezzo secolo dopo che sono stati descritti i primi dettagli molecolari della malattia, c’è una nuova conoscenza fondamentale della biologia della malattia. La ricerca documenta che le mutazioni genetiche ereditarie che i pazienti hanno da uno dei loro genitori – e che esprimono la proteina C1-inibitore – hanno un effetto negativo sul gene sano dell’altro genitore. I ricercatori sono riusciti a identificare ciò che avviene nelle cellule del fegato che producono la proteina di cui i pazienti sono carenti.

Questo è il primo passo cruciale verso la capacità di trattare questi pazienti con la terapia genica, che è l’interessante prospettiva a lungo termine. Tuttavia, mentre prima l’unica opzione di trattamento farmacologico era il plasma fresco congelato di donatori normali (con C1-INH abbondante), adesso sono disponibili alcune molecole etichettabili come “salva-vita” dei carsi più gravi. L’uso del C1-INH ricombinante è disponibile da pochissimo. Per il trattamento profilattico a lungo termine, è possibile utilizzare acido tranexamico, androgeni attenuati o C1-INH derivato dal plasma. Gli agenti antifibrinolitici sembrano essere più efficaci e gli androgeni sono efficaci solo in una piccola percentuale di pazienti con forma ereditaria pura. L’antagonista del recettore della bradikinina (BK2) icatibant è disponibile sin dal 2008 ed è stato approvato dall’EMA europea col nome di Firazyr.

L’ultima innovazione riguarda l’uso del lanadelumab, un anticorpo monoclonale (biologico) diretto contro la callicreina che è stato approvato a fine 2018 a scopo preventivo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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