Il carcinoma del colon sporadico è spesso caratterizzato da mutazioni del soppressore del tumore APC, mentre l’ereditarietà autosomica dominante di un allele APC mutante, come nella poliposi adenomatosa familiare (FAP), determina una poliposi del colon massiva ad esordio precoce che progredisce in modo uniforme nel cancro del colon-retto a meno della colectomia totale profilattica viene eseguita. Negli esperimenti preclinici, i ricercatori del VCU Massey Cancer Center hanno scoperto un nuovo modo in cui si sviluppa il cancro del colon, oltre a un potenziale “proiettile magica” che lo previene e lo tratta. I risultati possono estendersi a tumori ovarici, mammari, polmonari, prostatici e potenzialmente altri che dipendono dallo stesso meccanismo di crescita. Guidato dal vicedirettore di Massey Steven Grossman, MD, PhD, un gruppo di scienziati all’inizio ha preso di mira il gene CtBP con un farmaco noto come HIPP (acido 2-idrossi-immino-fenilpiruvico) e sono stati in grado di ridurre lo sviluppo di polipi pre-cancerosi della metà e restituire una vita normale ai topi nati con una predisposizione ai polipi intestinali.
Nell’uomo questa condizione è nota come poliposi adenomatosa familiare (FAP), una malattia ereditaria devastante che causa la crescita di polipi precancerosi nell’intestino in giovane età, portando spesso alla rimozione di parti del colon per prevenire il cancro. In contrasto con altri geni che promuovono il cancro, CtBP non è mutato nel cancro del colon; invece, è sovraespresso al punto in cui il cancro dipende da esso per la crescita. CtBP lavora per riprogrammare le cellule reprimendo l’espressione di geni che tipicamente prevengono il cancro, attraverso una forma di suicidio cellulare noto come apoptosi. Esso promuove contemporaneamente l’espressione di altri geni che portano alla crescita e alla metastasi del cancro. I ricercatori hanno scoperto che CtBP può far sì che normali cellule umane diventino cancerose quando inserite nel DNA della cellula. Nei modelli murini di adenomatosi familiare, il trattamento con HIPP ha ridotto significativamente i polipi intestinali e aumentato la sopravvivenza mentre i topi allevati senza il gene CtBP hanno vissuto il doppio di quelli con esso.
In esperimenti di laboratorio, HIPP ha agito quasi come una “pallottola magica” per prevenire la formazione di polipi. È importante sottolineare che la co-regolazione trascrizionale CtBP è attivata da un aumento della concentrazione di NADH, un cofattore enzimatico derivato dalla vitamina B3 o niacina, come spesso accade nei tumori con scarso apporto di ossigeno. Infatti, CtBP è anche un enzima, in cui il NADH si lega al dominio di deidrogenasi conservato di CtBP. Il dominio deidrogenasi di CtBP è indirizzabile da piccoli analoghi molecolari del suo substrato nativo, acido α-cheto-γ-(metiltio) butirrico (MTOB). Di questi analoghi, l’acido 2-idrossi-immino-3-fenil-propionico (HIPP) e il suo più potente 4-cloro-derivato (4-CHIPP), antagonizzano le funzioni oncogeniche guidate da CtBP. L’inibizione farmacologica di CtBP sopprime la poliposi intestinale nei topi geneticamente predisposti. Questo studio è parte di una linea di ricerca iniziata da Grossman e dei suoi colleghi nel 2010 che indaga sulle proteine CtBP, poiché oltre al CtBP esiste l’isoforma CtBP2.
Nel 2019, il team di ricerca ha esteso le sperimentazioni verso una forma tumorale decisamente più impegnativa da combattere, quella de carcinoma del pancreas. In questo tipo di tumore è proprio la isoforma 2 a predominare nei processi di modulazione genica, al posto del CtBP1. Ha anticipatamente scoperto che l’oncogene c.Myc potrebbe essere un importante effettore a valle di CtBP2, dato che la mutazione o l’amplificazione genica di c-Myc è presente nel cancro del pancreas, oltre che nel carcinoma della mammella o in quello del colon. Quando gli scienziati hanno trattato i topi tumorali con il 4-CHIPP hanno cominciato ad osservare una riduzione delle masse tumorali. L’effetto si amplificava con la somministrazione simultanea di gemcitabina, un chemioterapico usato di routine per trattare questo tipo di cancro. In futuro, il team ha in programma di continuare a testare derivati dell’HIPP per il trattamento del cancro del colon e vedere se i loro risultati si estendono al tumore del seno, tumori polmonari, ovarici e della prostata.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Chawla AT et al. Oncotarget. 2018; 9(65):32408.
Dcona MM et al. Cancer Biol Ther. 2017; 18(6):379.
Sumner ET et al. Oncogene. 2017; 36:4810-16.
Korwar S, et al. Bioorg Med Chem. 2016; 24:2707.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Ultimi post di Dott. Gianfrancesco Cormaci (vedi tutti)
- Indagini sul diabete tipo 2: oltre al tipo 1, anche genetica e virus intervengono in questa forma? - Maggio 16, 2022
- Toxoplasmosi e le sue forme: il pericolo odierno che rappresenta e gli sforzi in campo per combatterla - Maggio 16, 2022
- Melasma management: tranexamic acid to overtake expectances through the treatments’ list - Maggio 15, 2022
- Cronicizzazione di asma, BPCO e altre condizioni polmonari: ecco svelato il colpevole rimasto nell’ombra - Maggio 13, 2022
- Antidolorifici per trattare il dolore: è davvero il modo giusto? Le vecchie tesi sfidate dalle nuove scoperte - Maggio 13, 2022
