La malattia di Alexander (AxD) è una leucodistrofia, un raro gruppo di disturbi del sistema nervoso che comportano la distruzione della mielina, la guaina grassa che isola le lunghe cellule nervose connettive e promuove la comunicazione necessaria degli impulsi elettrici in tutto il sistema nervoso. Mentre la mielina si deteriora nelle persone con AxD o altri tipi di leucodistrofia, anche le attività del sistema nervoso si deteriorano. La maggior parte dei casi di malattia di Alexander si verificano durante l’infanzia e comporta la distruzione della mielina. I bambini con AxD hanno cervelli allargati e sperimentano convulsioni, rigidità delle braccia e delle gambe e ritardo dello sviluppo. A volte, tuttavia, i sintomi non si verificano fino a tardi nell’infanzia o addirittura nell’età adulta e in assenza di leucodistrofia, quando i sintomi includono anomalie del linguaggio, difficoltà di deglutizione, convulsioni e scarsa coordinazione. Nel tempo, depositi anomali di proteine contenenti GFAP, noti come fibre di Rosenthal, si accumulano in cellule specializzate chiamate astrociti, che supportano e nutrono altre cellule nel cervello e nel midollo spinale. Molte persone con la rara condizione muoiono nei primi anni, ma alcune sopravvivono per diversi decenni. Gli scienziati hanno saputo che le mutazioni genetiche che portano alla produzione di una proteina difettosa chiamata GFAP causano AxD. Ora, i ricercatori della UNC School of Medicine stanno imparando le differenze nella biologia sottostante dei pazienti con forme gravi e più lievi della patologia.
Guidato da Natasha Snider, PhD, assistente professore di biologia cellulare, un gruppo internazionale di scienziati ha scoperto che la forma mutante di GFAP subisce diverse modifiche chimiche, a seconda del momento di insorgenza dei sintomi. Pubblicato sulla rivista online eLife, questa ricerca segna la prima volta che gli scienziati sono stati in grado di modellare cambiamenti chimici molto specifici del GFAP che si verificano all’interno del cervello di AxD utilizzando un sistema in vitro derivato dalle cellule del paziente AxD. Ciò sta permettendo a Snider e colleghi di sondare i dettagli di come il mal ripiegamento e l’accumulo di GFAP alterano la meccanica cellulare per portare alla progressione della malattia e alla morte. Dal 2011, il Dr. Snider studia i meccanismi di accumulo di GFAP con la speranza di trovare un farmaco o un composto esistente per aiutare i pazienti con AxD. GFAP forma filamenti intermedi – strutture che modellano lo “scheletro” degli astrociti. L’accumulo tossico di GFAP che non è in grado di formare una struttura adeguata porta alla disfunzione degli astrociti, che danneggia le cellule neuronali e non neuronali circostanti nei pazienti con AxD. Problemi di accumulo di GFAP negli astrociti sono stati riscontrati anche in altre malattie, come la neuropatia assonale gigante e tumori chiamati astrocitomi. Per lo studio, Snider e colleghi hanno combinato l’analisi proteomica basata su spettrometria di massa del tessuto cerebrale umano AxD e non AxD con cellule staminali pluripotenti indotte e tecnologia di editing genico CRISPR, per correlare i fenotipi della malattia alla biologia cellulare sottostante.
Questo lavoro ha illuminato i meccanismi chiave coinvolti nel misfolding GFAP e ha rivelato nuovi marcatori di gravità della malattia. Per la prima volta, hanno fatto una chiara distinzione molecolare tra i bambini AxD che muoiono giovani e le persone che vivono per diversi decenni. Utilizzando il modello di linea cellulare creato da Rachel Battaglia, uno studente laureato nel laboratorio Snider, in collaborazione con Adriana Beltran, PhD, assistente professore di farmacologia presso l’UNC, il team ha osservato tipi specifici di aggregati GFAP sequestrati al di fuori delle membrane deformate dei nuclei cellulari. Il dottor Snider ha spiegato: “Questo fenomeno era stato osservato in precedenza negli astrociti dei pazienti con AxD. Ma la nostra è la prima dimostrazione di questo fenomeno in una linea cellulare modello in laboratorio per aiutarci a sondare come esattamente l’accumulo di GFAP influenza altri organelli cellulari per causare malattie Questi risultati si riferiscono anche alla letteratura pubblicata su altre malattie umane debilitanti e fatali associate a difetti nelle proteine del filamento intermedio che hanno funzioni simili a GFAP. Stiamo ora studiando ulteriormente gli enzimi responsabili delle reazioni chiave all’interno delle cellule cerebrali che portano all’AxD. credo che i risultati della nostra ricerca possano aprire la porta a nuove opportunità di sviluppo di farmaci per i ricercatori e, in definitiva, a nuovi tipi di terapie per le persone con questa terribile malattia”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Battaglia RA, Beltran AS et al., Snider NT. Elife. 2019 Nov 4.
Yasuda R, Nakano M et al. Sci Rep. 2019 Oct 14; 9(1):14763.
Stitt DW et al. Neurocase. 2018 Oct – Dec; 24(5-6):266-268.
Knuutinen O et al. Neuropediatrics. 2018 Aug; 49(4):256-261.
