La chimica del cervello in situazioni di stress mentale è qualcosa di molto complesso. Lo stesso dicasi per ansia e depressione, nonostante è stato fatto molto per capire cosa succede a livello di neurotrasmettitori, ormoni e circuiti cerebrali. Più del 50% delle donne con anoressia nervosa ha depressione o ansia e il 43% degli adulti obesi ha depressione. E ci sono molte prove che anche gli ormoni sessuali giocano un ruolo nella chimica cerebrale femminile durante la depressione, poiché le donne sono mediamente molto più soggette a sviluppare depressione degli uomini. Le donne agli estremi opposti dello spettro di peso (obesità ed anoressia) hanno bassi livelli di steroide neuroattivo allopregnenolone (ALLO). Esso è un metabolita dell’ormone progesterone, uno dei due principali ormoni femminili, che si lega ai recettori per il neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel cervello, una sostanza che va in panne nell’ansia. Questi recettori sono anche gli obiettivi dei farmaci anti-ansia come le benzodiazepine.

ALLO funziona migliorando il segnale prodotto quando GABA si lega al suo recettore, producendo generalmente un umore positivo e sentimenti di benessere. Bassi livelli di ALLO sono stati collegati a depressione e ansia in numerosi studi precedenti, tra cui persone con depressione e disturbo da stress post-traumatico. Ma la sostanza chimica – e il suo impatto sull’umore – non è stata misurata in donne anoressiche o obese. La ricerca precedente ha collegato bassi livelli di allopregnenolone alla depressione e all’ansia, che sono disturbi dell’umore comuni associati all’anoressia nervosa e all’obesità. I ricercatori del campo stanno accumulando sempre più prove che dimostrano il fatto che bassi livelli di ALLO sono strettamente legati alla depressione, all’ansia, disturbo post-traumatico da stress e altri disturbi dell’umore. Vedere che le donne con anoressia nervosa e obesità hanno bassi livelli aggiunge al quadro che il ruolo di questo steroide è sottostimato nei disturbi dell’umore.

I ricercatori hanno scoperto che nelle donne con anoressia nervosa e nelle donne obese, i livelli ematici di ALLO erano del 50% inferiori a quelli nelle donne con BMI normali e le donne che erano clinicamente obese avevano livelli di ALLO di circa il 60% inferiori rispetto alle donne con pesi normali. I ricercatori hanno anche scoperto che i livelli di ALLO in tutti i partecipanti erano correlati alla gravità dei sintomi di depressione e ansia, come misurato dai questionari. Donne anoressiche con amenorrea con livelli più bassi di ormone sono state viste avere una maggiore gravità dei sintomi della depressione. I livelli di progesterone erano ugualmente bassi in tutti i gruppi, suggerendo che la diminuzione di ALLO nei partecipanti con anoressia nervosa e obesità potrebbe essere stata causata da un funzionamento scorretto degli enzimi che converte il progesterone in ALLO. Si ritiene che gli enzimi che convertono il progesterone in ALLO potrebbero non funzionare correttamente, causando diminuzioni di questo ormone che portano a disturbi dell’umore.

Un’ultima scoperta di quest’anno è che l’ALLO sembra un ormone che regoli anche l’umore alterato in coincidenza con l’immediato avvicinarsi del ciclo mensile, un problema chiamato PMDD. Il disturbo disforico premestruale (PMDD) è un grave disturbo dell’umore con sintomi fondamentali (labilità affettiva, irritabilità, umore depresso, ansia) e una maggiore sensibilità allo stress che si verifica nella fase luteale del ciclo mestruale. Sono stati ottenuti dati che è proprio un compromesso dialogo fra GABA e ALLO a scatenare l’irritabilità e l’ansia che colpisce una fetta delle donne in età fertile con l’avvicinarsi delle mestruazioni. Farmaci che aumentano l’efficacia di enzimi coinvolti nel metabolismo del progesterone potrebbero essere utili nell’aiutare a potenziare i livelli di ALLO. Ma sono necessarie ulteriori ricerche per capire esattamente il deficit nel metabolismo del progesterone in ALLO, in modo che questo ormone possa essere usato come biomarker.

Nel frattempo si può fare ricorso agli antidepressivi della famiglia SSRI che lavorano sulla serotonina, come citalopram e fluoxetina. Questo perchè mostrano proprietà uniche quando vengono utilizzati per il trattamento della PMDD, vale a dire un rapido effetto terapeutico ed efficacia a basse dosi. Nelle donne con PMDD, gli SSRI in genere riducono i sintomi nel corso di uno o tre giorni, in contrasto con le settimane spesso richieste per la risposta nella depressione maggiore. Utilizzando le valutazioni orarie dell’umore, quasi due terzi delle donne con PMDD hanno sperimentato una riduzione del 50% dei sintomi rispetto al basale entro 2 giorni dal trattamento con fluoxetina in fase luteale. La depressione è un problema incredibilmente prevalente, soprattutto nelle donne, e in particolare agli estremi dello spettro del peso. Una maggiore comprensione dei meccanismi relativi alla regolazione degli ormoni può portare a nuove terapie mirate in futuro. Ciò contribuirà all’ampliamento delle medicine di precisione.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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