Leucemia e terapie innovative: combinare i meccanismi con nuove molecole e selettività

La leucemia linfoblastica acuta (ALL) è una forma di tumore del sangue che colpisce principalmente bambini e giovani. Implica grandi quantità di cellule progenitrici maligne che si accumulano nel sangue di una persona anziché in globuli bianchi sani. Ciò è spesso causato da un cambiamento nel materiale genetico, con due cromosomi che si fondono insieme per creare nuovi geni anomali che interrompono il sistema che controlla il normale sviluppo del sangue. Tali tipi di leucemia sono spesso estremamente resistenti e non possono essere curati con chemioterapia intensiva o trapianto di cellule staminali. Alla ricerca di nuovi modi per affrontare questo problema, un team di scienziati dell’Università di Zurigo e dell’University Children’s Hospital di Zurigo ha esaminato attentamente le cause molecolari di questo disturbo. Ai fini della loro indagine, i ricercatori – guidati dal prof. Jean-Pierre Bourquin hanno analizzato una proteina chiamata TCF3-HLF, che è tipicamente associata a questo tipo di leucemia. Questa proteina non si presenta naturalmente; è prodotto attraverso la fusione di due cromosomi e contiene elementi di quelli che sono noti come fattori di trascrizione, che attivano la trascrizione di alcuni geni.

Le analisi hanno rivelato che la proteina anomala TCF3-HLF attiva anche un’intera gamma di geni, ma lo fa nel contesto sbagliato e nel punto sbagliato del processo di sviluppo del sangue. Ciò innesca la formazione di globuli bianchi maligni e causa la leucemia. Questa proteina anomala si lega a quasi 500 elementi regolatori nel materiale genetico delle cellule di leucemia umana, attivando per errore centinaia di geni. I ricercatori hanno anche scoperto che la proteina anormale non agisce da sola. Infatti, raccoglie più di 100 altre proteine ​​attorno ad esso, che aiutano ad attivare i geni. Il dottor Yun Huang, autore principale dello studio e i suoi colleghi hanno usato il metodo CRISPR / Cas9, a volte indicato come “gene cutter”, per staccare le parti specifiche che avevano identificato dal macchinario. Di conseguenza, sono riusciti a trovare undici fattori critici che sono cruciali per l’accumulo di cellule del sangue anormali maligne dietro la leucemia. Uno dei componenti essenziali ora identificati è la proteina p300. CBP e p300 sono proteine ​​molto simili e funzionano come regolatori trascrizionali.

Modificano la coda degli istoni e di altre proteine ​​nucleari mediante acetilazione (sono enzimi della famiglia HAT). Agiscono anche come impalcature che reclutano fattori di trascrizione in loci attivi trascrizionali, attraverso una grande varietà di domini di interazione proteica. Il CBP / p300 è stato rilevato in diverse fusioni oncogene nella leucemia, come nella chimera CBP-MLL, o per guidare la tumorigenicità delle proteine ​​di fusione NUP98-HoxA9 e AML1-ETO. Quando le cellule staminali della leucemia AML1-ETO vengono trattate con un classico inibitore p300 come I-CBP-112, arrestano la loro crescita e muoiono per morte cellulare programmata (apoptosi). Un esperimento su topi ha confermato che p300 potrebbe essere un obiettivo molto promettente per la terapia. Per questa indagine, i ricercatori hanno usato una sostanza nuova chiamata A-485, che agisce come un inibitore di CBP/p300. Ma è molto meglio del precedente, perché rispetto alle altre proteine HAT è 1000 volte più selettivo per p300. Quando A-485 è stato somministrato a topi portatori di cellule di leucemia umana, le cellule maligne si sono estinte.

Il caporicerca professor Bourquin ha commentato: “Anche se il ruolo di CBP/p300 nella leucemia e nei tumori è complesso e ancora non totalmente compreso è possibile, in linea di principio, fermare direttamente la forza motrice fondamentale dietro questa leucemia e quindi sviluppare un tipo di terapia mirata. L’importante ora è costruire un quadro più completo di ciò che non va, in modo che possiamo studiare il modo migliore per combinare modalità di attacco specifiche come questa. Dato che altre forme di leucemia sono causate da meccanismi simili, può anche essere possibile identificare un denominatore comune per lo sviluppo di nuovi farmaci per combattere la leucemia e altri tipi di cancro”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Huang Y et al., Bourquin JP. Cancer Cell 2019 Nov 1. 

Tottone L et al., Palermo R. Front Oncol. 2019; 9:198.

Lodge JM et al. Chembiochem. 2018; 19(18):1907-1912.

Lasko LM et al. Nature 2017 Oct 5; 550(7674):128-132. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1809 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it