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Invecchiamento e salute pubblica: è lo studio delle sindromi genetiche rare che suggerisce gli spunti

L’invecchiamento è un drammatico problema di salute pubblica di fronte agli attuali cambiamenti demografici: la percentuale di 60 e più nella popolazione mondiale quasi raddoppierà entro il 2050. Attualmente, la maggior parte delle persone anziane muore per malattie non trasmissibili come malattie cardiache, malattie neurodegenerative come demenza senile, cancro e diabete, piuttosto che malattie infettive o parassitarie, anche nei paesi in via di sviluppo. Pertanto, l’invecchiamento è un grave problema di salute pubblica e l’Istituto Pasteur si impegna a svolgere un ruolo di primo piano nella ricerca in questo settore. Una migliore comprensione dei meccanismi fondamentali che portano all’invecchiamento aprirà la strada a un invecchiamento in definitiva più sano, che rappresenta una delle principali questioni socioeconomiche per i prossimi decenni. La senescenza, che è un processo che limita la proliferazione delle cellule danneggiate in risposta a vari tipi di stress, è stata associata all’invecchiamento. L’accumulo di cellule senescenti nei tessuti può contribuire alla degenerazione degli organi e alle malattie legate all’età come il diabete, i disturbi endocrini, l’insufficienza renale e il cancro, per citarne alcuni. Di conseguenza, la “clearance” di queste cellule è stata associata a un invecchiamento più lento e una maggiore durata della salute nei modelli animali.

In questo contesto, una nuova scoperta ha appena ampliato le conoscenze scientifiche. I ricercatori del Dipartimento di biologia delle cellule staminali e dello sviluppo dell’Institut Pasteur hanno fatto luce sui meccanismi della senescenza, identificando una proteina chiave associata all’invecchiamento. Gli scienziati dell’Institut Pasteur e del CNRS hanno dimostrato che l’esaurimento progressivo di una proteina spinge le cellule proliferanti all’invecchiamento irreversibile. Inoltre, tale esaurimento è un fattore scatenante molto precoce, e quindi un fattore determinante dell’invecchiamento cellulare o della senescenza. Questo fattore, chiamato CSB, è coinvolto nella sindrome di Cockayne, una malattia che colpisce 1 su ogni 230.000 persone nei paesi europei. La sindrome di Cockayne è una rara malattia genetica causata da mutazioni nei geni ERCC8 (CSA) o ERCC6 (CSB). Si ritiene che CSA e CSB svolgano ruoli importanti nella riparazione del DNA e nella regolazione trascrizionale. L’assenza della proteina CSB o la sua disfunzione causano invecchiamento precoce, fotosensibilità, neurodegenerazione ad esordio precoce, deficit cognitivo progressivo e perdita sia della vista che dell’udito nei pazienti. L’analisi cellulare mostra alterata mitofagia e accumulo di mitocondri danneggiati.

Pertanto, la CS è considerata una “progeria”, in cui si manifestano le caratteristiche del normale invecchiamento nella prima infanzia, portando infine alla morte prematura. Gli scienziati sapevano già che l’assenza o la compromissione del CSB è anche responsabile della disfunzione dei mitocondri, la centrale elettrica delle cellule. L’importanza della presente scoperta è che mostra che un fattore che era considerato stabile nelle cellule normali viene invece progressivamente esaurito quando proliferano. Quando ciò accade, la cellula è irrimediabilmente impegnata nel vicolo cieco della senescenza. L’esaurimento del CSB è guidato da modificazioni epigenetiche (modificazioni reversibili e regolate dell’espressione genica, senza alterare il DNA) che ne bloccano l’espressione a livello del DNA. Le alterazioni epigenetiche sono alterazioni non genomiche che influenzano l’espressione genica e alterano l’organizzazione strutturale della cromatina. L’eterocromatina è strettamente imballata in una conformazione “chiusa”, meno accessibile ai macchinari di trascrizione, mentre l’eucromatina è confezionata in modo lasco, è la cromatina attivamente trascritta in una conformazione “aperta”. Lo stato di metilazione degli istoni core influenza fortemente la conformazione della cromatina.

Se le cellule CSB sono trattate con un inibitore della metilazione (5-AzaC), le cellule riesprimono nuovamente la proteina CSB. A causa dello stress ossidativo che si accumula nelle cellule CSB, si riduce l’espressione di due enzimi che modificano la cromatina, SETDB1 e Suv39H1, mentre un altro (PARP-1) tenta di riparare le concomitanti lesioni del DNA che appaiono progressivamente. A causa del troppo funzionamento di quest’ultimo, i mitocondri si impoveriscono di cofattori energetici come il NAD+. Esso, infatti, serve proprio al funzionamento di PARP-1. Inoltre, una molecola precedentemente identificata dal team come in grado di invertire i difetti delle cellule del paziente con sindrome di Cockayne, chiamata MnTBAP e che ha potere antiossidante, è anche in grado di rallentare l’entrata delle cellule normali in senescenza. La Dr.ssa Miria Ricchetti, capo del team Stability of Nuclear and Mitocondrial DNA all’interno dell’Unità di sviluppo Cellule staminali presso l’Institut Pasteur, ha riassunto il significato dello studio: “Questi studi dimostrano un importante legame tra il processo patologico di invecchiamento accelerato e il normale invecchiamento. Conferma il ruolo dello stress ossidativo nella normale senescenza ed espone anche la proteina CSB come fattore chiave da studiare per la lotta all’invecchiamento cellulare”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Crochemore C. et al. Nature Communicat 2019 Dec 6; 10(1):5576. 

Lee JH et al. Nucleic Acids Res. 2019 Sep 19; 47(16):8548-8562.

Karikkineth AC et al., Bohr VA. Ageing Res Rev. 2017; 33:3-17.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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