HomeRICERCA & SALUTETumore mammario resistente? Ancora per poco, l'inibitore manda la proteina "in discarica"

Tumore mammario resistente? Ancora per poco, l’inibitore manda la proteina “in discarica”

I tumori al seno triplo negativo (TNBC) sono malattie altamente eterogenee e aggressive e possono essere classificati in sei sottotipi. Tra questi, il sottotipo di carcinoma mammario basale-simile (BLBC) rappresenta la maggioranza di TNBC. La profilazione dell’espressione genica indica che il 70-80% del TNBC rientra nel BLBC, un sottotipo altamente aggressivo che inizialmente risponde alla chemioterapia ma alla fine sviluppa resistenza, metastasi e recidiva post-chirurgica. Il termine TNBC o BLBC viene utilizzato in base al contesto. Poiché il TNBC ha esiti scarsi e una sopravvivenza globale mediana di 10 mesi con le terapie attuali, lo sviluppo di strategie migliori per migliorare l’esito clinico per i pazienti con TNBC è un’esigenza critica insoddisfatta. L’analisi del set di dati RNAseq dell’Atlante Genomico dei Tumori (TCGA) ha rivelato la sovraespressione del gene EZH2 nel 94,5% del TNBC basale. Il potenziatore di zeste homolog 2 (EZH2) è la principale subunità enzimatica del complesso nucleare PRC2, che catalizza la metilazione dell’istone H3 lisina 27 (H3 K27-me3) per “mandare a dormire” il lavoro dei geni. Il complesso PRC2 viene quindi coinvolto in processi cellulari fondamentali, come la decisione sul destino cellulare, la regolazione del ciclo cellulare, l’invecchiamento, la differenziazione cellulare e la trasformazione neoplastica.

Un team internazionale di americani e cinesi, da 18 località distribuite in queste due nazioni, hanno sfruttato queste informazioni ed hanno scoperto che la proteina del gene EZH2 facilita l’espressione di altre proteine che permettono l’entrata nel ciclo cellulare (il primo passo per la duplicazione), come ciclina E, ciclina B1 e Cdk2. Non solo, a sua volta la Cdk2, a mò di cane che si morde la coda e chiude il ciclo, modifica a ritroso l’attività di EZH2 permettendogli di continuare il suo lavoro. Bloccando EZH2 con la molecola chiamata EPZ-6438 e la contemporaneamente Cdk2 con il danaciclib nelle cellule triplo-negative TNBC, succede una cosa fantastica: le cellule riprendono a sintetizzare il recettore per gli estrogeni (ER-alfa) e diventano nuovamente sensibili al tamoxifen ed al fulvenstrant, due anti-estrogeni correntemente usati per la chemioterapia del carcinoma mammario. Ma sarebbe ideale che gli inibitori di EZH2 inducessero anche la sua distruzione, come avviene nel caso di altre proteine con i loro inibitori. Ecco perché ricercatori del Mount Sinai Institute hanno progettato una terapia sperimentale innovativa che potrebbe essere in grado di fermare la crescita del carcinoma mammario triplo negativo. Il farmaco rivoluzionario è stato nominato MS1943. In una linea di cellule tumorali e modelli di topo, ha degradato la proteina EZH2.

Team di ricerca guidati da Jian Jin, PhD, direttore del Mount Sinai Center for Therapeutics Discovery, e Ramon Parsons, MD, PhD, direttore del Tisch Cancer Institute a Mount Sinai, hanno sviluppato MS1943 come agente di prima classe che degrada selettivamente EZH2. Hanno anche dimostrato che gli agenti che inibiscono l’attività enzimatica di EZH2 ma non degradano EZH2 non hanno funzionato nel carcinoma mammario triplo negativo. Diversi inibitori dell’EZH2 hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del sarcoma e del linfoma follicolare nelle cliniche. Tuttavia, essi sono inefficaci nel bloccare la proliferazione delle cellule TNBC, sebbene riducano efficacemente il marker H3K27-me3. MS1943 ha efficacemente ridotto i livelli della ​​EZH2 in una varietà di linee di cellule tumorali, inclusa la linea mammaria TNBC, portando alla morte di queste cellule. Il dott. Jian Jin, co-leader del Cancer Clinical Investigation Program presso il Tisch Cancer Institute, professore di Farmacologia e Oncologia presso la Scuola di Medicina Icahn sul Monte Sinai, è ottimista: “Il nostro i risultati suggeriscono che i degradatori selettivi EZH2 possono fornire un approccio terapeutico emergente per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo. Il degradatore selettivo riportato in questo studio è anche uno strumento prezioso per testare ipotesi terapeutiche in altri tumori”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ma A et al., Jin J. Nature Chem Biol. 2019 Dec 9.

Nie L et al. Nat Commun. 2019 Nov 8; 10(1):5114. 

Zeng Y et al. Cell Rep. 2019 Nov 5; 29(6):1482-98.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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