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Infertilità maschile: se dalle analisi è tutto normale, il problema forse sta nel DNA

Una coppia su otto ha difficoltà a concepire e in quasi il 25% di questi casi il problema di fondo è l’infertilità maschile. La ricerca degli ultimi dieci anni ha attribuito questa infertilità a spermatozoi difettosi che non “sfrattano” gli istoni dal DNA durante lo sviluppo. Gli istoni sono le proteine ​​della cromatina che impacchettano il DNA, accendono e spengono i geni e li sostituiscono con proteine ​​molto più piccole chiamate protamine che sono in grado di impacchettare correttamente il DNA nello sperma. Tuttavia, i ricercatori non hanno compreso appieno i meccanismi alla base di questo sfratto o dove esattamente avvengono nel DNA dello sperma. Ora i ricercatori di Penn Medicine Lacey Luense, Shelley Berger e Daniel Och hanno usato nuove tecniche di sequenziamento del DNA per tutto il genoma per trovare con precisione dove gli istoni sono conservati nel genoma e hanno identificato un importante gene chiamato Gcn5 che regola il processo. I ricercatori hanno creato un nuovo modello di topo che ha permesso loro di identificare difetti nell’epigenoma dello sperma che causano infertilità maschile. Lo sviluppo potrebbe portare a nuovi modi di correggere lo sperma difettoso.

Hanno progettato un modello di topo con una versione mutata di Gcn5, che ha permesso loro di monitorare attentamente i difetti dalla fase iniziale dello sviluppo dello sperma attraverso la fecondazione e in seguito. Questo importante sviluppo potrebbe non solo migliorare la comprensione dell’infertilità maschile e i potenziali modi per invertirla, ma anche le mutazioni epigenetiche che possono passare su un embrione dal maschio. L’epigenetica, i cambiamenti ereditari nel genoma che non sono codificati dal DNA, influenzano fortemente la formazione dello sperma. Per gli uomini che hanno infertilità inspiegabile, tutto può sembrare normale ai medici: conteggi di sperma normali, motilità normale. Eppure possono ancora avere problemi a concepire. Il team pensa che una potenziale spiegazione sia che gli istoni si trovino nel posto sbagliato, il che può influenzare lo sperma e lo sviluppo iniziale. Data la comprensione che gli istoni conservati influenzano la fertilità e lo sviluppo embrionale, gli scienziati sono interessati a identificare le loro posizioni genomiche in modo che possano essere potenzialmente utilizzati per ricerche future e, infine, lo sviluppo di trattamenti.

Studi precedenti hanno generato risultati contrastanti. Alcune ricerche che utilizzano una tecnologia chiamata sequenziamento di MNase hanno determinato la posizione degli istoni conservati come su importanti promotori genici, mentre altre ricerche che utilizzano lo stesso strumento li hanno identificati nelle ripetizioni del DNA e nei cosiddetti “deserti genici”, dove sono meno coinvolto nella regolamentazione. Questi dati discordanti hanno portato a polemiche tra i ricercatori del settore, afferma Luense. Tuttavia, l’attuale studio suggerisce che entrambi i modelli descritti sono, in effetti, corretti. Per lo studio, il team ha utilizzato una tecnologia più recente, più veloce e più precisa chiamata sequenziamento ATAC per tracciare gli istoni in siti unici in tutto il genoma durante le fasi iniziali e tardive dello sviluppo dello sperma nei topi. Questo approccio può identificare le regioni genomiche in cui gli istoni vengono trattenuti e quindi tagliare e “taggare” quel DNA in modo che possa essere sequenziato. I ricercatori hanno scoperto che i topi progettati per aver mutato Gcn5 avevano una fertilità molto bassa. Hanno anche scoperto che gli istoni trattenuti negli spermatozoi sani erano correlati alla posizione degli istoni in embrioni molto precoci, il che supporta l’idea che le informazioni epigenetiche siano trasmesse dagli istoni paterni.

Utilizzando il modello mutante, i ricercatori possono studiare in dettaglio i meccanismi alla base della traiettoria dello sperma difettoso e quale effetto potrebbe avere sullo sviluppo embrionale. Offre inoltre l’opportunità di studiare potenziali bersagli terapeutici. La dott.ssa Berger sottolinea che, attualmente, l’onere della fecondazione in vitro e di altre tecnologie di riproduzione assistita ricade sulle donne e che anche se l’infertilità è dovuta a fattori maschili, sono ancora le donne che devono sottoporsi a iniezioni e procedure ormonali. Il team afferma che i limiti con gli embrioni umani hanno portato a una mancanza di ricerche generali sull’infertilità e sul ruolo dell’epigenoma del padre sullo sviluppo embrionale, che sottolinea l’importanza di studi come questo. Il dottor Luense ha spiegato: “Ci sono molti diversi fattori che possono alterare l’epigenoma degli spermatozoi: dieta, droghe, alcool, per esempio. Stiamo iniziando solo ora a capire come ciò può influenzare il bambino e lo sviluppo. Questi principi iniziali, di base gli studi che stiamo svolgendo sono fondamentali, quindi possiamo capire meglio cosa sta guidando queste mutazioni epigenetiche. Immaginate ora di essere in grado di applicare terapie epigenetiche per modificare i livelli di istoni e protamine nei maschi prima dell’embriogenesi? ” Questa è una delle domande che vogliamo esplorare”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Atshan M, Kakavand K et al. Andrologia 2019: e13445.

Luense LJ et al. Epigenetics Chromatin. 2016 Jun 21; 9:24.

Bryant JM et al. Mol Cell Biol. 2015 Apr; 35(8):1433-1448.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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