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Trauma spinale: dal farmaco mirato alle staminali ingegnerizzate per “riconnettere i ponti”

Secondo il National Statistic Injury Statistic Center dell’Università dell’Alabama, circa 291.000 persone vivono con lesioni del midollo spinale (SCI) negli Stati Uniti e circa 17.700 casi si verificano ogni anno. Non è possibile invertire il danno al midollo spinale e nessuna terapia a base di cellule staminali è stata ancora approvata dalla FDA per le lesioni, che sono attualmente gestite con una combinazione di chirurgia, farmaci per la gestione del dolore, dispositivi di assistenza e riabilitazione. Sono stati fatti molti sforzi per curare le lesioni del midollo spinale con le cellule staminali, ma il successo è stato nel migliore dei casi modesto. L’obiettivo della terapia con cellule staminali per lesioni del midollo spinale (SCI) è ripristinare la funzione motoria senza esacerbare il dolore. Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) possono essere somministrate mediante trapianto autologo, evitando problemi immunologici. L’identificazione di strategie per ottimizzare le cellule progenitrici neurali derivate dall’iPSC (hiNPC) per il trapianto di cellule è un obiettivo importante. Infatti, i ricercatori dell’Università della California hanno scoperto che l’aggiunta di un farmaco per l’ictus modificato alle cellule staminali utilizzate per il trattamento di ratti con lesioni spinali ha aumentato la terapia e aumentato l’attività motoria degli animali dopo soli quattro mesi.

I ricercatori erano originariamente interessati al fatto che l’approccio avrebbe ridotto i livelli di dolore, che di solito è al centro del lavoro condotto nel laboratorio di Wendy Campana, un professore del Dipartimento di Anestesiologia e Programma in Neuroscienze all’università. Quattro mesi dopo aver trattato i topi, alcuni di loro si stavano davvero muovendo. La differenza tra quei ratti era che le cellule staminali usate per trattarle erano state condizionate con una forma modificata di attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA), un farmaco comunemente usato per trattare l’ictus non emorragico. tPA è usato per rompere i coaguli di sangue, permettendo al sangue di fluire più liberamente nel cervello dopo un ictus. Ma il TPA è anche un enzima naturale noto per stimolare la crescita dei neuroni e smorzare l’infiammazione. Quindi i ricercatori hanno usato una forma enzimaticamente inattiva di tPA, ancora anti-infiammatoria e neurotrofica, ma senza effetti sulla coagulazione del sangue. In laboratorio, i ricercatori hanno aggiunto il TPA modificato ai progenitori neurali, le cellule precursori dei neuroni. Avevano generato questi pre-neuroni da cellule staminali pluripotenti indotte, un tipo speciale di cellule staminali che possono essere derivate dalle cellule della pelle di una persona.

Dopo 15 minuti, i ricercatori hanno trasferito cellule progenitrici neurali condizionate da tPA o non condizionate sul sito della lesione in un modello di ratto di grave lesione del midollo spinale. Il team ha aggiunto il tPA modificato agli hiNPC, che sono i precursori delle cellule nervose. Il team ha quindi somministrato hiNPCs condizionati da tPA o incondizionati al sito della lesione in un modello di ratto di grave lesione del midollo spinale. Dopo due mesi, il team ha scoperto che i ratti trattati con le cellule condizionate avevano ancora 2,5 volte più cellule condizionate da tPA rispetto alle cellule non condizionate. Inoltre, queste cellule condizionate avevano iniziato a specializzarsi in neuroni che avevano assoni che crescevano dal sito di trattamento e si estendevano fino a quattro vertebre di distanza. È stato sorprendente vedere gli enormi miglioramenti nella capacità delle cellule progenitrici di sopravvivere nella cavità della lesione. Il semplice mantenimento di queste cellule in vita è stato molto difficile negli studi precedenti. Ancora più sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che i ratti trattati con cellule staminali condizionate da tPA avevano un aumento triplice dell’attività motoria, come misurato da un sistema di punteggio che quantifica la stabilità del tronco, i movimenti, il posizionamento e la coordinazione.

Sebbene possano passare molti anni prima che l’approccio possa essere testato nei pazienti, presenta due vantaggi principali rispetto ad altri studi. In primo luogo, l’uso di iPSC significa che la fonte del trattamento sarebbero le cellule di un paziente, piuttosto che le cellule donate. In secondo luogo, il TPA è già stato approvato dalla FDA per l’uso nell’uomo. Una limitazione di questo modello di lesione del midollo spinale è che i ratti non vivono abbastanza a lungo da ricapitolare veramente ciò che per l’uomo è una condizione a lungo termine o abbastanza a lungo per misurare i potenziali cambiamenti nell’espressione genica nel tempo. Ma è attualmente il miglior modello di primate non umano disponibile per la situazione umana. Il trattamento con queste cellule staminali non ha ridotto la quota di dolore, ma non l’ha neppure peggiorata. E la componente dolorosa è debilitante per chi è costretto all’immobilità dopo un trauma spinale. Uno dei farmaci per il trattamento della sindrome dolorosa che si accompagna alla patologia è il gabapentin, un analogo liposolubile del neurotrasmettitore inibitorio GABA. Esso è noto per ridurre la formazione di sinapsi eccitatorie durante la rigenerazione di fibre nervose danneggiate.

Ma un team di ricercatori all’Università di Columbus in Ohio, guidata dalla professoressa Wendy Campana, ha visto che tramite il gabapentin è possibile rigenerare anche le fibre nervose. Il farmaco agisce legandosi alla subunità alfa2-delta2 del canale ionico dentro il recettore del GABA e facilità le correnti negative dentro la cellula, per sopprimere fenomeni eccitatori. I topi trattati con gabapentin hanno recuperato la funzione degli arti superiori dopo una SCI cervicale. È importante sottolineare che tale recupero si basa sulla riorganizzazione della via corticospinale, poiché il silenziamento chimico o genetico dei neuroni corticospinali feriti ha abolito temporaneamente il recupero. Quindi, la germinazione e la rigenerazione della corticospinale sono aumentate nei topi feriti che hanno ricevuto gabapentinoidi, come gabapentin e un’altro simile ampiamente usato chiamato pregabalin. Insieme alle precedenti scoperte del gruppo sui neuroni dei gangli della radice dorsale, questi risultati sottolineano un ruolo critico del canale ionico α2δ2 nel limitare la crescita e la rigenerazione degli assoni nei neuroni del SNC dei mammiferi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Shiga Y et al. Sci Rep. 2019 Dec 17; 9(1):19291. 

Sun W et al., Tedeschi A. J Clin Invest. 2019 Dec 3.

Deng M et al. Cell Mol Life Sci. 2019; 76(10):1889. 

Gonias SL et al. J Cell Sci. 2018 Jul 26; 131(14).

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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