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I mitocondri come sensori: ancora prima del nucleo, il loro stesso DNA dà l’allarme

I mitocondri, minuscole strutture presenti nella maggior parte delle cellule, sono noti per essere generatori di energia. La maggior parte del DNA di cui una cellula ha bisogno per funzionare si trova all’interno del nucleo della cellula, impacchettata in cromosomi ed ereditata da entrambi i genitori. Ma i mitocondri contengono ciascuno i propri piccoli cerchi di DNA (chiamati DNA mitocondriale o mtDNA), trasmessi solo da una madre alla prole. E la maggior parte delle cellule contiene centinaia – o qualche migliaia – di mitocondri. Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno scoperto una nuova funzione dei mitocondri: attivano allarmi molecolari quando le cellule sono esposte a stress o sostanze chimiche che possono danneggiare il DNA, come la chemioterapia. Gerald Shadel, professore presso il laboratorio di Biologia molecolare e cellulare di Salk e la cattedra di Scienze biomediche di Audrey Geisel, è il caporicerca senior. Il gruppo di laboratorio di Shadel aveva precedentemente dimostrato che le cellule rispondono al mtDNA ripiegato in modo improprio in modo simile a come avrebbero reagito a un virus invasore, rilasciandolo dai mitocondri e lanciando una risposta immunitaria che rinforza le difese della cellula.

L’anno scorso il suo laboratorio ha anche dimostrato che la grossa proteina ATM, che se mutata è responsabile della sindrome genetica ataxia-teleangectasia, è un sensore esterno ma anche interno, potendo rilevare i radicali liberi che si producono dentro i mitocondri. Attivata dal perossido di idrogeno, ATM è un enzima che attiva altre proteine ed inizia la cascata di segnali volti a riparare il DNA danneggiato. Nel nuovo studio, Shadel e i suoi colleghi hanno iniziato a esaminare più dettagliatamente quali percorsi molecolari sono attivati ​​dal rilascio di mtDNA danneggiato all’interno della cellula. Si adattarono a un sottoinsieme di geni noti come geni stimolati dall’interferone, o ISG, che sono in genere attivati ​​dalla presenza di virus. Ma in questo caso, ha capito il team, i geni erano un sottoinsieme particolare di ISG attivati ​​da virus. E questo stesso sottogruppo di ISG si trova spesso attivato nelle cellule tumorali che hanno sviluppato resistenza alla chemioterapia con agenti dannosi per il DNA, come la doxorubicina. Per distruggere il cancro, questo farmaco prende di mira il DNA nucleare. Ma il nuovo studio ha scoperto che il farmaco provoca anche il danno e il rilascio di mtDNA, che a sua volta attiva gli ISG.

Questo sottoinsieme di ISG aiuterebbe a proteggere il DNA nucleare dai danni e, quindi, provoca una maggiore resistenza a questo farmaco chemioterapico. Quando Shadel e i suoi colleghi hanno indotto stress mitocondriale nelle cellule tumorali del melanoma, le cellule sono diventate più resistenti alla doxorubicina quando sono cresciute in coltura e persino nei topi, poiché livelli più elevati di ISG proteggevano il DNA delle cellule. Il prof. Shadel ha spiegato ulteriormente: “Forse il fatto che il DNA mitocondriale sia presente in così tante copie in ogni cellula e abbia meno dei suoi percorsi di riparazione del DNA, lo rende un sensore molto efficace dello stress del DNA. Il più delle volte è probabilmente una buona cosa che il mtDNA sia più incline al danno: si comporta come un canarino in una miniera di carbone per proteggere le cellule sane. Ma nelle cellule tumorali, significa che la doxirubicina – danneggiando prima il mtDNA e attivando l’allarme molecolare – può essere meno efficace nel danneggiare il DNA nucleare di cellule tumorali. Quello che ho potuto vedere, mi dice che se puoi prevenire danni al DNA mitocondriale o al suo rilascio durante il trattamento del cancro, potresti prevenire questa forma di resistenza alla chemioterapia”.

Il suo gruppo sta pianificando studi futuri su come il mtDNA è danneggiato e rilasciato e quali percorsi di riparazione del DNA sono attivati ​​dagli ISG nel nucleo della cellula per scongiurare i danni. I risultati, pubblicati online sulla rivista Nature Metabolism lo scorso 9 Dicembre, potrebbero portare a nuovi trattamenti contro il cancro che impediscono ai tumori di diventare resistenti alla chemioterapia.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Newman LE, Shadel GS. J Cell Biol. 2018 ;217(10):3327-3329.

Zhang Y et al., Shadel GS. Sci Signal. 2018 Jul 10; 11(538).

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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