Paralisi sopranucleare (PSP): svelati alcuni dettagli di come avviene il danno cerebrale

Delle mutazioni genetiche da poco scoperte possono aiutare a spiegare la causa di una malattia che impone drasticamente di camminare e pensare. Mutazioni di un gene chiamato Bassoon (BSN) nel sistema nervoso centrale sembrano responsabili di una rara malattia cerebrale chiamata paralisi sopranucleare progressiva (PSP). La PSP, una forma di malattia di Parkinson, è spesso difficile da diagnosticare perché può influenzare le persone in modi diversi. I problemi seri includono spesso difficoltà nel camminare e nell’equilibrio, oltre al declino delle abilità cognitive come la disfunzione del lobo frontale. Un team di ricercatori giapponesi ha studiato i pazienti i cui sintomi somigliavano non solo alla PSP ma anche alla malattia di Alzheimer. Nonostante le similitudini nei sintomi, le analisi patologiche dettagliate non hanno mostrato alcuna somiglianza con nessuna delle due malattie, il che ha spinto il team a ricercare ulteriormente il meccanismo sottostante della nuova malattia.

Per prima cosa hanno analizzato i genomi di una famiglia giapponese con diversi membri che mostravano sintomi simili alla PSP. Hanno identificato una mutazione nel gene BSN solo nei membri della famiglia con sintomi. Questi individui non avevano mutazioni negli altri 52 geni associati alla PSP e in altri disturbi neurologici come l’Alzheimer e il Parkinson. Questa è stata la prima volta in cui il gene BSN è associato a un disturbo neurologico. I ricercatori hanno anche rilevato altre tre mutazioni nel gene BSN in quattro su 41 altri pazienti che manifestavano sintomi simili a quelli della PSP sporadici o non familiari. Nessuna delle mutazioni di BSN è stata rilevata in un campione casuale di 100 individui sani, sottolineando il forte coinvolgimento delle mutazioni di BSN nella malattia. Un’autopsia eseguita su uno dei membri della famiglia con la mutazione BSN ha mostrato un accumulo nel cervello della proteina tau, in modo analogo all’Alzheimer.

I ricercatori ritengono che la mutazione di BSN sia coinvolta nell’accumulo di tau, che potrebbe causare lo sviluppo di sintomi simil-PSP. Un esperimento che introduce un gene BSN di ratto mutato in cellule in coltura suggerisce anche che la mutazione provoca l’accumulo di tau. La comunicazione tra le fibre nervose potrebbe anche essere influenzata, in quanto la proteina BSN ha un ruolo in essa. Il professore associato Ichiro Yabe dell’Università di Hokkaido, che ha diretto lo studio ha commentato: “Questa è una peculiare malattia neurodegenerativa che coinvolge mutazioni nel gene BSN e accumulo di proteine tau, ma differisce da qualsiasi malattia nota, tra cui la demenza senile, il Parkinson e persino l’Alzheimer. I pazienti con sintomi simili alla PSP e altri disturbi neurodegenerativi dovrebbero essere analizzati per le mutazioni di BSN per mettere a punto le loro diagnosi. Più tardi si arriva, più difficile è controllare l’evoluzione della malattia”.

Ma le ricerche si sono spinte avanti. Un altro team di ricercatori dell’Università di Magdeburgo in Germania e di Stanford in California, è andato ad esplorare in dettaglio cosa fa il gene BSN a livello delle cellule cerebrali. Hanno così potuto appurare che la perdita delle proteine Piccolo e BSN della zona attiva presinaptica, innesca la perdita delle vescicole sinaptiche (SVs) e compromette l’integrità delle sinapsi. La distruzione delle SVs a grappolo prive delle proteine Piccolo e BSN era associata all’induzione di autofagia presinaptica, un processo di eliminazione programmata di strutture o danni cellulari non voluti. Esso dipende dalla proteina ubiquitina, il “tag” che le cellule usano per demolire le proteine vecchie o danneggaite. Con sorpresa, impedendo la funzione di BSN solamente, si ha avuto un aumento dell’autofagia presinaptica. In dettaglio, è stato scoperto che BSN interagisce con Atg5, un enzima essenziale per l’autofagia.

Siccome le vescicole sinaptiche (SVs) contengono neurotrasmettitori e sono coinvolte nella memoria, le mutazioni di BSN potrebbero causare la PSP o sindromi simili attraverso l’alterazione di aspetti della chimica del cervello. Infine, proprio questo mese, un team di ricercatori dell’Università di Tokyo riporta che nelle strutture patologiche di proteina tau nel cervello dei pazienti con PSP, c’è una proteina che a rigor di logica non ci dovrebbe essere: BRCA1. Questa è un oncogene (ovvero può causare tumori) che è stato molto studiato per i casi familiari di tumore mammario. Si colocalizza parzialmente nelle strutture tau-positive degli astrociti, ma cosa ci faccia lì è ancora un mistero. I ricercatori hanno visto che c’è pure nelle cellule cerebrali di alcuni pazienti con l’Alzheimer e con malattia di Pick, ma non compare in un’altra malattia neurodegenerativa dello stresso gruppo o famiglia, la degenerazione cortico-basale (CBD).

La PSP oggi viene trattata con farmaci che rinforzano la rete neurochimica della dopamina, allo stesso modo di un trattamento per il Parkinson o la depressione. Esistono prove del fatto che la tossina botulinica per via intrasalivarica è utile nella gestione della scialorrea (salivazione profusa); per via intramuscolare e il baclofene sono utili nel ridurre la distonia, incluso il blefarospasmo. Le benzodiazepine possono anche essere utili nella gestione della distonìa, mentre le clonìe muscolari possono essere gestite con levetiracetam. Ma tutti quseti interventi sono solamente palliativi e non vanno a correggere il difetto provocato dalla mutazione. Considerato che ci sono ancora tanti interrogativi irrisolti, è chiaro che non si potrà avere mai una terapia mirata se non si comprendono le interazioni fra le principali strutture implicate, ma soprattutto qual è la loro funzione. Adesso almeno si sa quale gene è responsabile del problema.

Passi avanti per una malattia neurologica di cui venti anni fa non si sapeva ancora nulla.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kurihara M et al. Brain Science 2019 Dec 20; 10(1).

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2484 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it