Morte cellulare: non ce ne è un solo tipo, serve e getta le basi per nuove terapie

La morte cellulare è un fenomeno normalissimo, anzi necessario. Ogni giorno almeno 100 milioni di cellule del nostro corpo subiscono questo destino per essere rimpiazzate con cellule più giovani e più efficienti. Prima del ventesimo secolo era nota una sola forma di morte cellulare, la necrosi, che comporta il totale disfacimento della cellula i cui resti vengono “ripuliti” dai macrofagi. Negli anni ’70 ci si rese conto ne esisteva un secondo tipo, definito apoptosi, che invece è una modalità geneticamente programmata. Con questo tipo di morte, la cellula troppo danneggiata nella sua struttura o nel suo DNA preferisce “togliersi di mezzo” prima che possa degenerare in maligna. Negli anni Novanta è stato poi provato che esiste pure una modalità mista delle due forme appena descritte che, con poca fantasia, è stata nominata necroptosi. Ma è stato dopo il 2000 che sono state descritte in dettaglio altre forme di morte cellulare prima sconosciute. Una di esse, battezzata anoikis (dal greco antico, “senza casa”), avviene nella pelle o nelle mucose quando lo strato superficiale viene distaccato traumaticamente. Un’altra avviene nei globuli rossi del sangue troppo invecchiati ed assomiglia all’apoptosi anche se non è genetica. Dato che i globuli rossi si chiamano anche eritrociti, questo tipo di loro distruzione è stato chiamato eriptosi.

Non tutte le cellule subiscono questi tipi di morte cellulare senza un motivo. La necrosi avviene per traumi molto intensi che non danno possibilità di organizzare una risposta. È il caso delle ustioni, delle dosi mortali di radiazioni o nelle infezioni settiche potenti. Si è sempre ritenuto che la necrosi e la necroptosi richiedessero dei precisi percorsi cellulari. Uno di questi coinvolge la proteina RIPK1, ma a quanto pare ci sono eccezioni e non è sempre vero che questa proteina è richiesta. Questa è la conclusione di ricercatori del St. Jude Children’s Research Hospital. Dr Thirumala-Devi Kanneganti, PhD, membro del dipartimento di immunologia di St. Jude era il capo della ricerca. Hanno scoperto un nuovo modo in cui la molecola RIPK1 porta alla morte cellulare in cellule infette, danneggiate o indesiderate, dimostrando che più di un meccanismo può innescare il processo. La scoperta del meccanismo alternativo RIPK1 offre la promessa di trattamenti farmacologici per proteggere i pazienti dalla risposta infiammatoria e letale delle cellule dello shock settico e di altre malattie infiammatorie, nonché del cancro. Il sistema immunitario protegge il corpo e si libera di cellule indesiderate in salute e malattia attraverso tre meccanismi programmati di morte cellulare, chiamati pirotosi, apoptosi e necroptosi. Il laboratorio di Kanneganti ha soprannominato collettivamente i processi come PANoptosi.

Kanneganti e i suoi colleghi avevano dimostrato che l’attività della chinasi RIPK1 funziona come un interruttore cellulare per attivare la PANoptosi. RIPK1 innesca questa forma di morte cellulare quando vengono inibite molecole di sopravvivenza cellulare come TAK1. La funzione di TAK1 è fondamentale per la protezione del corpo da un’ampia gamma di batteri, virus e altri agenti. Gli agenti patogeni si sono evoluti per inibire TAK1 al fine di eludere la risposta immunitaria. I ricercatori hanno sviluppato un sistema modello per studiare il fenomeno. I ricercatori hanno bloccato selettivamente la funzione della chinasi TAK1 e RIPK1 nei globuli bianchi chiamati macrofagi esposti a molecole microbiche. Nonostante la perdita della funzione della chinasi RIPK1, le cellule hanno reagito come se il sistema immunitario fosse stato attivato. La cancellazione o inibizione di TAK1 ha innescato la morte cellulare. I risultati hanno mostrato che il sistema immunitario riconosce la perdita della funzione TAK1 come un segnale di pericolo. Ciò guida la solida infiammazione e la morte cellulare della PANoptosi con l’obiettivo di combattere le infezioni. Ma la maggiore infiammazione e sensibilità alla morte cellulare hanno lasciato i topi con macrofagi alterati a maggiore suscettibilità allo shock settico.

Con sorpresa dei ricercatori, i loro esperimenti hanno identificato una via separata per l’attivazione di RIPK1, in cui la molecola funge da “impalcatura” per supportare un meccanismo molecolare separato che innesca al PANoptosi. Il loro lavoro ha dimostrato come la PANoptosi può essere innescata anche quando la funzione di RIPK1 è inattivata. Il Dr Kanneganti fa implicazioni pratiche di questa scoperta: “Sottolineiamo per la prima volta un ruolo indipendente da RIPK1 nella promozione di un complesso nuovo e versatile di morte cellulare che guida la PANoptosi, le vie di morte cellulare coinvolte in numerosi disturbi infiammatori. La disregolazione di questo complesso può portare a gravi malattie, tra cui lo shock settico. Il nostro lavoro guarda all’importanza di studiare i meccanismi molecolari omeostatici della morte cellulare infiammatoria in salute e malattia. I risultati offrono anche il potenziale di farmaci che potrebbero innescare il suicidio delle cellule PANoptotiche nella proliferazione delle cellule tumorali. Tali trattamenti farmacologici potrebbero aiutare l’immunoterapia del cancro, in cui il sistema immunitario di un paziente viene attivato per attaccare i tumori. Se questa via è difettosa nei tumori, può darsi che è per questo motivo che le cellule immunitarie non ce la fanno contro quelle tumorali nella maggior parte dei casi”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Malireddi MKS et al., Kanneganti TD. J Exp Med. 2020; 217(3). 

Malireddi RKS et al. Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9:406. 

Someda M et al. Yonehara S.Cell Death Differ. 2019 Oct 28.

Galimberti VE et al. Yale J Biol Med. 2019 Dec; 92(4):663-674.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2365 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it