Xeroderma pigmentoso: la speranza “senolitica” in via di approfondimento

Non è da molto che si parla di molecole senolitiche o come qualcuno già le vorrebbe, ovvero “farmaci senolitici”. La comparsa di questo termine si trova sul PubMed dalla fine del 2015, quando in una review sull’esplorazione della trascrizione genica da applicare all’invecchiamento cellulare, gli autori Kirkland e Tchkonia hanno usato questo termine. Dall’inizio del 2016 sono cominciate le indagini su questa potenziale classe di molecole che sono sotto studio per eliminare le cellule del corpo invecchiate, o senescenti, perché è la loro presenza che interferisce con il funzionamento dei vari sistemi organici, quello cardiovascolare, quello immunitario e quello respiratorio e quello osseo, tanto per nominarne alcuni che subiscono gli acciacchi dell’avanzare dell’età. Cellule invecchiate nelle arterie le induriscono e possono contribuire all’ipertensione; a livello delle ossa possono concorrere al mantenimento dell’osteoporosi, mentre sul sistema immunitario sicuramente predispongono più facilmente alla facilità alle infezioni o alla comparsa di tumori, a causa della meno efficiente sorveglianza.

Uno stile di vita disciplinato e con “scappatine” occasionali è sicuramente l’arma più efficace a disposizione di tutti per rimanere in salute, ed evitare tanti malanni legati agli abusi ed all’avanzare del tempo. Ma non tutti sanno rinunciare alle loro sigarette, ai loro bicchierini fuori pasto, alle calorie fuori pasto e così via. Se vi aggiungiamo che se rispettiamo l’orario dei pasti con le loro calorie, ma la qualità di ciò che mettiamo a tavola non è “fresca” ma “preparata”; che facciamo tutto di fretta; che le preoccupazioni, le cattive reazioni emotive ed una brutta qualità del sonno diventano la regola; eccovi la perfetta ricetta per invecchiare presto e male. La ricerca scientifica è concorde che sotto molti aspetti dello stress quotidiano vi sia il fenomeno biologico dello stress ossidativo. La produzione dei famosi “radicali liberi” è un fenomeno che ogni cellula umana sperimenta dalla sua nascita alla sua morte. Essa è un regolare sottoprodotto del metabolismo e media anche piccoli aspetti del normale funzionamento cellulare.

Il problema diventa serio con uno degli aspetti dello stile di vita sopra citati, ancor peggio quando ve ne sono due o tre che diventano quotidianamente presenti. La proporzione di radicali liberi (che da ora chiameremo ROS), allora, cresce a dismisura e provoca danni a varie strutture cellulari. Il pericolo maggiore è quando avviene a carico del materiale genetico, la cromatina col suo DNA impacchettato a regolare i nostri geni. Le mutazioni del DNA vengono normalmente riparate da almeno quattro differenti processi cellulari. Essi comprendono almeno un centinaio di proteine che collaborano specificamente per eliminare gli svariati tipi di lesione che i ROS possono causare al DNA. Tuttavia, quando le lesioni si fanno molto frequenti e le proteine di riparo non riescono a “tenere il passo”, la cellula subisce così tanti danneggiamenti del materiale genetico che ha solo due vie di uscita: invecchiare (senescenza) e morire; o trasformarsi in cellula maligna se le mutazioni hanno colpito regioni critiche della cromatina (oncogeni).

Esistono però delle condizioni genetiche in cui, per malfunzionamento o assenza di proteine codificate da geni specifici, si ha un invecchiamento accelerato o una frequenza di mutazioni così alta che il rischio di comparsa di neoplasie diventa molto alto o altissimo. Nel primo caso tutti si ricordano della progerìa o sindrome di Hutchinson-Gilford, che fa invecchiare le cellule circa 10 volte più velocemente della media, così che questi bambini all’età di 11-12 anni è come se ne avessero quasi 100. Nel secondo caso, esistono molte condizioni o sindromi in cui la mutazione di una proteina che controlla la duplicazione cellulare o il riparo del DNA, sono alterate ed è praticamente sicuro che la persona colpita svilupperà almeno una manifestazione di tipo neoplastico. Nel caso delle sindromi racchiuse nel gruppo dello xeroderma pigmentoso (XP), si verifica una mutazione a carico di una famiglia di proteine accomunate dalla loro capacità di riparare le lesioni al DNA indotte da radiazioni, raggi ultravioletti, sostanze tossiche esterne e anche i ROS.

Le proteine XP sono almeno 9, ma le sindromi più frequentemente registrate sono con mutazioni alla XPA ed XPC, due proteine con struttura diversa e che si occupano di due aspetti un pò differenti del riparo del DNA. Purtroppo, essendoci mutazioni dentro la loro sequenza o addirittura delezioni (perdita di un pezzo della proteina stessa), il loro compito risulta menomato o addirittura assente. I sistemi complementari cellulari per tentare di compensare ci provano fino a dove possono, ma devono fare i conti con la produzione di ROS dovuti allo stile di vita e stress quotidiani. Ecco che la protezione dallo stress ossidativo dovrebbe diventare un “perno” su cui far ruotare il trattamento di queste condizioni, in attesa di una terapia genica fattibile ed accessibile. L’invecchiamento delle cellule di chi è affetto da sindromi XP ha molta più probabilità di intraprendere la seconda strada delle due menzionate sopra: quella della trasformazione tumorale, specie in certi distretti corporei. Ma se si eliminano queste cellule “ad orologeria” prima che diventino “impazzite”, il rischio si riduce notevolmente.

Le migliori molecole identificate fra le analisi (screening) farmacologiche iniziali sono risultate due: il dasatinib e la quercitina. Il primo è un farmaco di nuovissima generazione usato per la terapia dei tumori. Blocca svariate proteine coinvolte nella duplicazione cellulare ed è sotto indagine per poterlo ufficialmente impiegare a scopo senolitico. La seconda è un flavonoide, appartenente alla famiglia dei polifenoli vegetali, molecole con potere antiossidante e spesso anche anti-infiammatorio. La quercitina è ben rappresentata in tutti gli alimenti vegetali di colore dal rosso al nero, ovvero, cipolle rosse, uva rossa e quindi vino rosso o nero, frutti di bosco, melenzane e simili. Tuttavia, i pochissimi milligrammi che si introducono con la normale dieta quotidiana, non sono sufficienti ad esercitare l’effetto farmacologico o se vogliamo “senolitico” voluto. Sicuramente uno stile alimentare che sia a base di alimenti che contengano molta quercitina non è sbagliato, se l’intenzione è farne scorta. Può diventare sufficiente per gli individui normali, senza le patologie di cui si sta parlando, ma non per chi è affetto da una condizione “cellulare” in cui, a parte la presenza dei ROS, la stabilità del DNA è fortemente compromessa.

Dasatinib e quercetina sono entrambi approvati per l’uso nell’uomo e sembrano essere relativamente sicuri. È interessante notare che imatinib, un farmaco per la leucemia che è strettamente legato al dasatinib, non appare avere effetto senolitico. Dasatinib e quercitina sono promiscui, come molti farmaci che influenzano la via di segnalazione delle chinasi direttamente o indirettamente. Nonostante ciò, sembrano avere più attività senolitica contro alcuni tipi di cellule senescenti rispetto ad altri, e nel complesso sembrano funzionare meglio in combinazione che individualmente. Pertanto, una strategia da seguire nello sviluppo di futuri agenti senolitici sarà quella di utilizzare agenti promiscui o combinazioni di farmaci. In alternativa, ulteriori agenti senolitici potrebbero essere sviluppati de-contorcendo i meccanismi attraverso i quali dasatinib, quercitina o altri senolitici esercitano i loro effetti. Un’osservazione importante è che i senolitici sembrano alleviare diversi tipi di disfunzione. Gli agenti senolitici hanno migliorato la funzione cardiaca e vascolare nei topi anziani, hanno ridotto la disfunzione causata dall’irradiazione localizzata e hanno alleviato i fenotipi scheletrici e neurologici nei topi progeroidi.

Una terza molecola, anch’essa di origine naturale con potenzialità senolitiche è la fisetina. Come la quercitina, essa è un flavonoide e le fonti alimentari in cui si trova di più sono le fragole, le mele, i cachi, i cetrioli e le cipolle. La fisetina ha mostrato attività anticancro in studi su cellule e animali modello condotti in laboratorio e sembra bloccare il percorso PI3K / AKT / mTOR. In studi di laboratorio è stato anche dimostrato di essere un agente antiproliferativo, che interferisce con il ciclo cellulare in diversi modi. Oltre ai suoi effetti antitumorali, però, negli studi condotti su cellule in laboratorio, la fisetina inibisce l’attività di diverse citochine infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa e l’interleuchina 6. Sempre in laboratorio è stato anche provato che potenzia la sintesi del glutatione, l’antiossidante endogeno più abbondante. È stato dimostrato pure che la fisetina è un efficace agente senolitico nei topi, con effetti di una maggiore durata della vita, riduzione dei marcatori di senescenza nei tessuti e riduzione delle patologie legate all’età. Essa risulta in attivatore della sirtuina-1 (SIRT1), un enzima che regola il metabolismo energetico e la durata della vita cellulare.

Sempre per restare in tema di molecole naturali, un gruppo di ricercatori dell’Università dell’Arkansas nel 2016 ha testato la possibilità che effetto senolitico ce l’abbia anche la piperlongumina. Questo alcaloide si trova nel pepe lungo orientale (Piper longum) ed è stato studiato in precedenza come antitumorale. Effettivamente essa interferisce con alcuni meccanismi molecolari coinvolti nella duplicazione delle cellule maligna, e alcuni di essi sono dei regolatori centrali della senescenza e della morte cellulare. Ma dal 2017 sono iniziati lavori di miglioramento della sua struttura, secondo criteri che ne farebbero più un senolitico che un antitumorale. Un gruppo di ricerca italiano l’anno scorso ha pubblicato una recensione dove avanza la possibilità che le molecole che gli oncologi conoscono col nome di chemiopreventivi, potrebbero avere un ruolo come senolitici o almeno parzialmente. Le assunzioni si basano sul fatto che la maggior parte di queste molecole inducono morte delle cellule maligne, ma anche di quelle che stanno per diventarlo (cellule iniziate), attraverso una modalità di morte cellulare geneticamente programmata (apoptosi).

Alcune sperimentazioni clinica negli Stati Uniti sono iniziate nel 2017 per dimostrare l’efficacia delle molecole senolitiche nell’uomo. Non ci sono prove che i farmaci senolitici siano efficaci nel trattamento delle sindromi XP, ma il principio di fondo regge ed esse potrebbero eliminare quelle cellule con alto tasso di mutazioni genetiche pronte per trasformarsi in cellule maligne. Considerato che il tasso di trasformazione tumorale è più alto della media in chi ne è affetto, non è totalmente sbagliato considerare questi soggetti come in necessità di un protocollo chemiopreventivo. Dato che questi composti sono universalmente rappresentati nel regno culinario, l’adozione di uno stile alimentare ricco di vegetali in cui queste molecole abbondano, potrebbe rappresentare un primo passo facile ed economico per gestire la qualità di vita in chi è effetto da un qualsiasi forma di xeroderma.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Li W et al., Zhang R. Mechan Ageing Dev. 2019 Jul; 181:1-6. 

Liu X et al. Bioorg Med Chem. 2018 Aug 7; 26(14):3925-3938. 

Malavolta M et al. Mediators Inflamm. 2018 Feb; 2018:4159013.

Wang Y et al. Aging (Albany NY). 2016 Nov; 8(11):2915-2926. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1864 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it