Emoglobina fetale nell’adulto: viaggio dalla sua propria sindrome alle condizioni mediche

Cos’è l’emoglobina fetale (HbF)?

L’emoglobina fetale (HbF) è la forma più dominante di emoglobina (Hb) nei feti e persiste fino alla nascita, momento in cui la produzione di Hb adulta è sovraregolata. Sia Hb fetale che adulto contengono catene alfa (α) globiniche; tuttavia, nell’Hb adulto, le catene gamma (γ) della globina vengono sostituite con la beta (β) globina 9 mesi dopo la nascita, l’HbA è la forma dominante di Hb e tutte le condizioni che influenzano l’Hb diventano clinicamente evidenti. A sei mesi, l’HbF comprende meno del 5% dell’Hb totale e continua a diminuire, raggiungendo il livello adulto di meno dell’1% all’età di 2 anni. Il passaggio dalla produzione fetale ad Hb dell’adulto non avviene al completamento, né è irreversibile. Tutti gli adulti mantengono la capacità di produrre alcuni HbF, che diminuiscono costantemente durante la vita adulta. Il grado di persistenza dell’HbF tende a variare notevolmente tra gli adulti e questa variabilità è sotto il controllo genetico.

La persistenza di livelli relativamente elevati di produzione di HbF non è clinicamente dannosa in soggetti sani; tuttavia, nei pazienti che soffrono di condizioni che influenzano la qualità dell’HbA (come quelli affetti da anemia falciforme o β-talassemia), la condizione può offrire un vantaggio. Alti livelli di HbF conferiscono benefici significativi, vale a dire la progressione della malattia più lieve e meno complicazioni. Pertanto, l’HbF ha un effetto migliorante, che ha spinto diversi approcci alla produzione di agenti terapeutici in pazienti con mutazioni che incidono sulla qualità dell’HbA negli adulti. Questi approcci includono, ad esempio, il trasferimento farmacologico e genico per la riattivazione della sintesi di HbF.

HPFH: genetica e meccanismi

La persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale (HPFH) è una condizione in cui i livelli di HbF persistono a livelli maggiori del previsto (inferiore all’1%). Nella persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale, questa percentuale di HbF varia da un minimo dello 0,8-1,0% a circa il 30% dell’emoglobina totale. Tuttavia, la percentuale di HbF può salire fino al 100% negli omozigoti (individui con due copie del gene interessato) per la talassemia delta beta (δβ), una forma caratterizzata da mutazioni difettose nelle catene δβ di Hb. La condizione è sia benigna che asintomatica. La condizione è classificata come pancellulare / omocellulare o eterocellulare, in base al modello di distribuzione dell’emoglobina. Le condizioni pancellulari colpiscono tutte le cellule, mentre le condizioni eterocellulari influenzano alcune cellule e le condizioni omocellulari influenzano gruppi simili di cellule. Nell’HPFH eterocellulare, il livello di HbF può variare dal 10 al 40%. D’altra parte, i livelli di HbF nell’HPF eterocellulare sono solo modestamente elevati e i livelli di emoglobina sono distribuiti in modo non uniforme tra i globuli rossi.

Questa condizione è ereditata in modo mendeliano ed è causata da grandi delezioni nel gene che controlla la subunità β per HbA o da mutazioni puntiformi nel promotore (sito di espressione genica) dei geni della globina γ. Alcune forme di persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale (HPFH) sono causate da mutazioni puntiformi nel promotore del gene γ-globina in regioni che risiedono ~115 e 200 paia di basi a monte del sito di inizio della trascrizione. Molto recentemente un gruppo di ricerca ha scoperto che i principali repressori genici della globina fetale BCL11A e ZBTB7A si legavano direttamente ai siti rispettivamente a -115 e -200 bp. Ciò dimostra che BCL11A e ZBTB7A sono i principali repressori diretti del gene globinico fetale. Ma il loro lavoro è indipendente: il malfunzionamento di uno non pregiudica l’altro. Pertanto, per alcuni motivi, l’HPFH può derivare dalla perdita della capacità di queste due proteine ​​di lavorare nel midollo osseo, quando dovrebbe arrivare il momento del passaggio fisiologico all’HbA. Altri fattori di trascrizione che legando il DNA regolando l’espressione della HbF sono il proto-oncogene c-Myb ed i fattori eritroidi KLF-1 ed Ikaros.

Una questione di bilanciamento

Gli aumenti patogeni dell’HbF, distribuiti in modo eterogeneo, sono associati all’uso di droghe, tumori maligni ed emoglobinopatie. Farmaci come l’idrossiurea e la pomalidomide aumentano l’HPFH. La trisomia 13, una malattia cromosomica, è associata a un passaggio da HbF a HbA con quantità di HbF persistentemente elevate nel sangue. Alcuni pazienti con β-talassemia contengono livelli elevati di HbF che sono correlati al grado di carenza della catena β e a una ereditarietà di α talassemia. Questo protegge dagli effetti deleteri della precipitazione della catena α-globina, causati dalla diminuzione della cellula α: rapporti della catena cellulare γ, che si traducono in tetrameri instabili, che sono poveri portatori di O2. Altre condizioni in cui si riscontra un HbF elevato nei pazienti includono la leucemia, in seguito a chemioterapia, nonché nei pazienti trattati per grave anemia da carenza di ferro a causa della perdita di sangue acuta. Ciò si verifica a seguito di ematopoiesi “stressata” o eritropoiesi (produzione di emoglobina o globuli rossi, rispettivamente). I pazienti con sindromi da insufficienza midollare ereditaria mostrano inoltre alterazioni dell’HbF come parte della sintesi stressata dei componenti del sangue.

Altre condizioni con HbF alta

Gli aumenti patogeni dell’HbF, distribuiti in modo eterogeneo, sono associati all’uso di droghe, tumori maligni ed emoglobinopatie. Farmaci come l’idrossiurea e la pomalidomide aumentano l’HPFH. La trisomia 13, una malattia cromosomica, è associata a un passaggio da HbF a HbA con quantità di HbF persistentemente elevate nel sangue. Alcuni pazienti con β-talassemia contengono livelli elevati di HbF che sono correlati al grado di carenza della catena β e a una ereditarietà di α talassemia. Questo protegge dagli effetti deleteri della precipitazione della catena α-globina, causati dalla diminuzione della cellula α: rapporti della catena cellulare γ, che si traducono in tetrameri instabili, che sono scarsi trasportatori di O2. Altre condizioni in cui si riscontra un HbF elevato nei pazienti includono la leucemia, in seguito a chemioterapia, nonché nei pazienti trattati per grave anemia da carenza di ferro a causa della perdita di sangue acuta. Ciò si verifica a seguito di ematopoiesi “stressata” (produzione di emoglobina o globuli rossi, rispettivamente). I pazienti con sindromi da insufficienza midollare ereditaria mostrano inoltre alterazioni dell’HbF come parte della sintesi stressata dei componenti del sangue.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Liu N et al. Cell. 2018 Apr 5; 173(2):430-442.

Wienert B et al. Blood. 2017; 130(6):803-807

Patel S et al. J Clin Diagn Res. 2015; 9(9):OD09-10.

Thein SL et al. Hum Mol Genet. 2009; 18(R2):R216. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it