Imeglimin: al vaglio la nuova metformina senza tanti effetti collaterali

Il diabete di tipo 2 (T2DM) è una malattia diffusa, che colpisce oltre 400 milioni di persone in tutto il mondo, con proiezioni che includerà più di 600 milioni di persone in tutto il pianeta entro il 2035. Per far fronte a questa preoccupazione globale, quantità significative di tempo, sforzi e denaro sono stati assegnati al trattamento, alla prevenzione e all’istruzione da molte entità, comprese le organizzazioni private e pubbliche. Nonostante i migliori sforzi, la prevalenza di T2D continua ad aumentare, soprattutto considerando l’aumento dell’invecchiamento della popolazione, l’aumento dei tassi di obesità e un numero maggiore di gruppi etnici ad alto rischio. Inoltre, la natura fisiologica e progressiva del diabete richiede una combinazione di modificazioni dello stile di vita e terapia farmacologica al fine di raggiungere e mantenere il controllo glicemico a lungo termine. In generale, la terapia farmacologica include non solo gli agenti anti-iperglicemici iniziali, ma anche approcci più intensivi al controllo glicemico nel tempo, che spesso richiedono più farmaci con meccanismi d’azione sinergici.

A prima vista sembra che ci siano un numero sufficiente di classi terapeutiche di agenti per trattare il T2DM, con ciascuna classe che varia nel meccanismo, nella sicurezza, nell’efficacia e nella via di somministrazione. Tuttavia, pochi farmaci colpiscono tutti e tre i principali difetti associati al T2DM, motivo per cui sono spesso necessari complessi regimi terapeutici per raggiungere il controllo glicemico. La metformina è ampiamente riconosciuta come terapia di prima linea negli algoritmi di trattamento multiplo ed è nota per funzionare principalmente limitando la produzione epatica di glucosio, uno dei difetti chiave del T2D. La metformina ha una lunga storia di efficacia, minimo aumento di peso e basso rischio di ipoglicemia. Nonostante i potenziali benefici della metformina, alcuni pazienti non possono tollerare gli effetti collaterali gastrointestinali (GI) associati a questo farmaco. I tiazolidinedioni prendono di mira un terzo aspetto dei difetti fisiologici del paziente diabetico aumentando la sensibilità all’insulina nella periferia, hanno mostrato una durabilità prolungata dell’effetto e una rara incidenza di ipoglicemia. Tuttavia, anche loro hanno effetti collaterali che possono limitarne uso, come edema e aumento di peso.

Gli inibitori selettivi del cotransporter 2 glucosio-sodio (SGLT-2) sono gli agenti più recenti approvati per il trattamento del T2D. Questa classe ha un meccanismo d’azione unico che non mira alla patologia del diabete, ma funziona aumentando l’escrezione di glucosio nelle urine. Questi agenti non sono associati ad aumento di peso o ipoglicemia, ma sono noti per causare un aumento delle infezioni del tratto urinario e genitale per uomini e donne. Gli inibitori della DPP-IV agiscono bloccando l’enzima responsabile del degrado del GLP-1 endogeno o dell’incretina, un ormone metabolico, consentendo a concentrazioni più elevate di GLP-1 di esercitare la sua azione; tuttavia, va notato che gli effetti glicemici sono generalmente meno significativi con gli inibitori del DPP-IV rispetto agli agonisti del recettore del GLP-1 esogeni. Gli inibitori della DPP-IV, a differenza degli agonisti del recettore del GLP-1, vengono somministrati per via orale e generalmente hanno una buona tollerabilità del paziente e una bassa incidenza di ipoglicemia. Tuttavia, l’efficacia complessiva nella riduzione del glucosio è minima rispetto ad altre classi.

Imeglimin è un nuovo agente a differenza di qualsiasi altra terapia preesistente per T2D sulla base della sua struttura e del meccanismo d’azione proposto. Studi sugli animali, principalmente in modelli di roditori, sono stati precedentemente pubblicati descrivendo gli effetti di imeglimin su tre difetti fisiopatologici primari associati al T2D. Uno di questi difetti target del T2D è l’eccessiva produzione di glucosio epatico. Gli epatociti che sono stati esposti a imeglimin rispetto al placebo hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa del livello di attività della gluconeogenesi. Questo effetto sulla produzione di glucosio epatico sembrava essere dose-dipendente, con le più alte concentrazioni di imeglimin che provocano attività inibitoria simile al livello di efficacia della metformina, come visto negli studi precedenti. Il secondo obiettivo fisiologico di imeglimin è l’assorbimento del glucosio nei muscoli scheletrici, che è stato valutato con studi in vitro e in vivo su roditori. In studi in vivo, ai ratti con T2D indotto chimicamente sono state somministrate dosi orali di imeglimin e monitorate per un periodo di trattamento di 45 giorni.

L’assunzione di glucosio con tutte le dosi di imeglimin era significativamente più alta rispetto ai controlli anche alla dose più bassa. L’effetto protettivo di imeglimin contro l’apoptosi delle cellule beta è stato testato anche nei ratti e i suoi effetti sono stati confrontati con quelli dell’exenatide, un agente noto per la protezione delle cellule beta. Sebbene non sia stato riportato alcun significato statistico, il 37% in meno di apoptosi cellulare si è verificato nelle cellule delle isole incubate in imeglimin rispetto al 29% in meno di morte cellulare con esposizione a exenatide. Questi risultati sono comparabili, suggerendo che imeglimin fornisce alcuni effetti protettivi verso le cellule beta del tessuto pancreas del ratto. Infine, uno studio su roditori nutriti con diete ricche di grassi e di saccarosio che hanno ricevuto 6 settimane di terapia con imeglimin ha anche indicato una significativa riduzione della glicemia, ripristino della normale tolleranza al glucosio, miglioramento della sensibilità all’insulina nel fegato e nei muscoli scheletrici e riduzione della steatosi epatica. Andando avanti dagli studi sugli animali, recentemente sono stati pubblicati quattro studi sull’uomo che dimostrano come l’imeglimin si comporta come monoterapia e terapia aggiuntiva con metformina o sitagliptin.

La molecola è stata sintetizzata da ricercatori giapponesi nel 2012 e nello stesso anno in Germania sono stati condotti due trials clinici separati, uno di 4 e l’altro di 8 settimane, con un campione di 128 soggetti diabetici. È stato così stabilito che la dose minima di imeglimin efficace è compresa fra 1 e 3 grammi/die e a questo dosaggio si hanno gli stessi effetti di un dosaggio di metformina uguale a 850mg. Il farmaco ha quindi dosi di impiego maggiori della metformina, ma non sembra causare tutti i problemi gastrointestinali di questa. In entrambi i trials clinici, gli effetti collaterali ci sono stati sebbene diversamente nei due studi e comprendevano mal di testa, nausea e lieve diarrea, ma nessuna alterazione ormonale o dei parametri cardiaci. I risultati sono stati replicati con uno studio clinico del 2013, che ha pure evidenziato che l’imeglimin non causa variazioni di peso corporeo. Uno studio del 2014 da parte degli stessi Autori è stato eseguito con maggiori pazienti disponibili. Uno studio clinico italo-tedesco è stato pubblicato nel 2015 su un campione di 33 pazienti, con risultati promettenti e che sembravano confermare che la imeglimin normalizzasse proprio la funzione del fegato e la secrezione di insulina.

Sono presenti globalmente poco più di una decina di pubblicazioni su questa molecola; le più recenti stanno mirando a delucidare i meccanismi ed altri profili di sicurezza del farmaco. La prima pubblicazione di quest’anno riguarda una recensione che descrive la storia della molecola, le sue caratteristiche e tutti gli studi compiuti sinora, mettendo anche a confronto l’imeglimin con la metformina ed in suo precursore fenformina. Serviranno ancora sicuramente altri dati e prove cliniche, ma quello che è venuto fuori sino ad ora è molto promettente.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Yendapally R et al. La-Viola B. Drug Dev Res. 2020 Jan 9. 

Pacini G et al. Roden M. Diabetes Obes Metab. 2015; 17:541-45.

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Pirags V, Lebovitz H et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14:852.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it