Infezione Zika: come il virus entra nelle cellule servirà alla cura del cancro al cervello?

Il virus Zika provoca un’infezione che può compromettere seriamente lo sviluppo del cervello fetale. Un’epidemia ha colpito diverse aree del mondo nel 2014-15, in particolare in Sud America. Nel 2019, l’infezione da Zika ha colpito l’Europa per la prima volta. Trasmesso attraverso le punture di zanzara, si diffonde anche dalle madri incinte ai bambini nell’utero e attraverso i rapporti sessuali, mettendo a rischio metà delle persone del mondo. Non esiste una cura per questa infezione e gli scienziati hanno studiato come il virus entra nelle cellule cerebrali al fine di sviluppare una strategia preventiva e terapeutica. Nell’ambito di tale ricerca, due diversi team della School of Medicine dell’Università della California di San Diego hanno affrontato la domanda in due modi diversi, ma hanno avuto la stessa risposta in un incontro sorprendente. Quello che hanno scoperto è che il virus Zika utilizza una molecola chiamata integrina αvβ5 per entrare nelle cellule staminali cerebrali. Due studi indipendenti pubblicati da Cell Press il 16 gennaio, riportano che il meccanismo attraverso il quale il virus Zika entra nelle cellule cerebrali è stato identificato e ancora di più, sfruttato per prevenire l’infezione e uccidere invece le cellule tumorali.

Le integrine sono molecole che si trovano all’interno delle membrane cellulari che delimitano le diverse cellule del corpo. Sono essenziali per aiutare le cellule ad aderire tra loro e alla fascia o tessuto sottostante e nel facilitare la comunicazione cellula-cellula. Queste molecole sono quindi anche coinvolte nella perdita di aderenza cellulare e nella segnalazione anomala delle cellule che si verifica nella diffusione del cancro, dove le cellule producono una crescita metastatica. Molte altre integrine sono già state trovate per offrire punti deboli attraverso i quali adenovirus, virus dell’afta epizootica e rotavirus si insinuano nelle cellule per causare infezioni. Questa coppia di studi offre la prima prova che l’integrina αvβ5 è coinvolta nel consentire l’infezione da parte del virus Zika. Il primo approccio, pubblicato sulla rivista Cell Reports, consisteva nell’eliminare sistematicamente i geni uno ad uno dalle cellule di glioblastoma umano in coltura in una cultura 3D. I glioblastomi sono tumori cerebrali particolarmente cattivi. Ciascuna delle colture cellulari mutanti è stata esposta al virus Zika per vedere come ha risposto. Ciò ha permesso loro di rilevare i geni chiave e le proteine ​​codificate per l’ingresso virale nella cellula.

Il virus è stato etichettato con proteina fluorescente verde (GFP) per facilitare il rilevamento dopo l’infezione. L’esperimento ha dimostrato che il virus Zika richiede non meno di 92 geni umani separati trovati nelle cellule staminali del cancro al cervello per entrare e replicarsi all’interno delle cellule cerebrali. Tuttavia, tra la folla, il gene che codifica l’integrina αvβ5 ha attirato molta attenzione. Questo perché è l’unica integrina che si presenta ad alti livelli nelle cellule staminali cerebrali, le stesse cellule che sono più facilmente infettate dal virus. Nel secondo esperimento, che è stato pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell, gli scienziati hanno usato un anticorpo specifico contro ciascuna delle molte integrine per scoprire quale inibitore avrebbe agito con maggiore efficacia. Quando bloccavano altre integrine, non c’era differenza. Ma con αvβ5, bloccarlo con un anticorpo ha bloccato quasi completamente la capacità del virus di infettare le cellule staminali del cancro al cervello e le normali cellule staminali del cervello. Hanno quindi usato due metodi per inibire l’integrina: usare un anticorpo bloccante e disabilitare il suo gene codificante. Hanno osservato che entrambi i metodi hanno prevenuto l’infezione da Zika e una sopravvivenza prolungata dei topi trattati rispetto ai topi non trattati.

Utilizzando cellule di glioblastoma di pazienti chirurgici, hanno anche scoperto che l’inibizione di questa integrina ha bloccato l’infezione da virus Zika della cellula. A questo punto le storie convergono, perché il primo team ha anche usato due farmaci sperimentali contro il cancro chiamati cilengitide e SB273005 nei topi per bloccare l’integrina αvβ5. I topi così trattati sono stati quindi esposti al virus Zika. Dopo 6 giorni di trattamento quotidiano, i ricercatori hanno scoperto che c’era solo la metà del virus nel cervello dei topi trattati rispetto al cervello dei controlli. I risultati non solo aumentano la conoscenza del virus, ma aprono anche un nuovo campo di possibilità nelle strategie antivirali – bloccando l’ingresso di altri virus simili nei tessuti specifici inibendo le integrine, secondo Rana, il cui team sta ora lavorando allo sviluppo di un modello di mouse unico. Questo animale non avrà integrina αvβ5 nelle cellule del cervello. Ciò dimostrerà una volta per tutte che questa molecola è essenziale per l’ingresso e la replicazione del virus nelle cellule cerebrali. Quando il Dr. Jeremy Rich ha visto per la prima volta l’effetto del virus Zika sul cervello in via di sviluppo, riducendolo drasticamente, ha visto qualcosa di diverso: un modo possibile per uccidere le cellule di glioblastoma, un obiettivo che persegue da anni.

Ciò ha portato a uno studio del 2017 che ha dimostrato che il virus Zika preferisce infettare e uccidere le cellule del glioblastoma. Questa osservazione è stata entusiasmante perché i glioblastomi non sono solo tumori molto aggressivi che hanno un alto tasso di mortalità ma sono anche scarsamente sensibili alle terapie standard. Questa è la ragione principale dei loro scarsi risultati, con la maggior parte dei glioblastomi, se non tutti, che si ripetono dopo il trattamento. Il presente studio spiega perché le cellule staminali del glioblastoma sono preferite dal virus Zika ad altre cellule cerebrali. Gli scienziati hanno scoperto che ci sono due parti nell’integrina αvβ5, vale a dire – αv e β5. Entrambi sono espressi ad alti livelli dai glioblastomi. Tuttavia, la prima subunità è in genere espressa dalle cellule staminali, mentre la seconda è collegata alle cellule tumorali. La molecola completa è essenziale per la sopravvivenza delle cellule del glioblastoma. Per questo motivo, il virus Zika infetta e uccide preferenzialmente le cellule staminali del glioblastoma rispetto alle normali cellule staminali cerebrali o ad altri tipi di cellule cerebrali. In altre parole, si scopre che la cosa che aiuta le cellule tumorali a diventare cellule staminali cancerose aggressive è la stessa cosa che il virus Zika usa per infettare le nostre cellule. Trapiantando glioblastomi umani in colture di cellule cerebrali 3D o organoidi cerebrali, hanno testato la loro teoria in un modo più realistico.

Hanno scoperto che il virus Zika ha rimosso selettivamente le cellule staminali del glioblastoma dagli organoidi, ma questo è stato invertito semplicemente bloccando l’integrina αvβ5. Poiché questa inibizione ha bloccato la rimozione delle cellule tumorali, ha impedito gli effetti antitumorali. I ricercatori hanno quindi sfruttato le loro scoperte sfruttandolo per bloccare l’ingresso del virus nelle cellule cerebrali e anche come utilizzare questa integrina per ridurre le cellule tumorali nel cervello. Vorrebbero aumentare la specificità della distruzione delle cellule cerebrali progettando geni virali. La ricerca futura sarà duplice: ingegneria del virus Zika per migliorare il profilo di sicurezza nel suo uso nei tumori cerebrali e ricerca di farmaci che bloccano l’integrina per prevenire l’infezione da Zika. Il ricercatore Tariq Rana ha spiegato la sorpresa: “Mi aspettavo di trovare Zika usando integrine multiple o altre molecole della superficie cellulare usate anche da altri virus. Ma invece abbiamo scoperto che Zika usa αvβ5, che è unica. Quando abbiamo ulteriormente esaminato l’espressione di αvβ5 nel cervello, ha perfettamente senso perché αvβ5 è l’unico membro di integrina arricchito in cellule staminali neurali, che Zika preferisce infettare. Pertanto, crediamo che αvβ5 sia il contributo chiave alla capacità di Zika di infettare le cellule cerebrali umane”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it