Progerìa: capendo la radice della vecchiaia, si può intervenire sui meccanismi

La sindrome della progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è causata dalla mutazione casuale di un singolo gene che provoca l’invecchiamento rapido dei bambini. I bambini con questa condizione sviluppano molti dei tipici cambiamenti e malattie associati all’invecchiamento, tra cui perdita di capelli, invecchiamento della pelle, anormalità articolari e perdita ossea. La malattia causa anche l’aterosclerosi e i pazienti con la malattia muoiono per complicazioni cardiovascolari come ictus o infarto del miocardio nell’adolescenza. Grazie alla mappatura genetica, gli scienziati ora sanno che l’HGPS è causato da una mutazione nel gene LMNA, che codifica per la proteina lamin A. La Lamin A serve da impalcatura che mantiene il nucleo della cellula organizzato e in forma. La versione ridotta e ridotta di questa proteina è chiamata progerina, e fa sì che il nucleo e la cellula diventino instabili, portando a un invecchiamento precoce delle cellule. Quelli con progeria hanno una mutazione nel loro DNA che codifica per queste proteine, e la presenza di progerina scombina il nucleo.

Questo è un problema perché il nucleo ospita il nostro DNA. La salute e la riproduzione delle cellule sono strettamente legate all’integrità del nostro genoma: la capacità di una cellula di trasmettere fedelmente le sue informazioni sul DNA a nuove cellule. Errori o ostacoli nella replicazione del nostro DNA causano rotture e mutazioni, che sono legate sia al cancro che all’invecchiamento. Pochissimi anni fa, in un articolo pubblicato su Cell Reports, i ricercatori della Saint Louis University hanno scoperto nuove risposte sul perché le cellule invecchino rapidamente nei bambini con una malattia rara e fatale. I dati indicano lo stress di replicazione cellulare e una risposta immunitaria innata erronea come colpevoli, e il team ha trovato successo in laboratorio nel bloccare questi processi con la vitamina D. La ricerca ha rivelato che lo stress di replicazione è una causa fondamentale del sottostante accumulo di danni al DNA che si trova nelle cellule di quelli con HGPS. Lo stress di replica si verifica quando la macchina che replica il DNA incontra ostacoli lungo il percorso che impedisce alla replica di bloccarsi, fino a quando l’ostacolo non viene rimosso.

Normalmente, le nostre cellule hanno messo in atto una serie di strategie per affrontare questi ostacoli e quindi continuare con successo con la replicazione del DNA. Nel caso di quelli con HGPS, tuttavia, la progenina fa vacillare queste strategie. Lo stress della replicazione può far deragliare la capacità di riproduzione di una cellula. In primo luogo, la progerina induce lo stallo del meccanismo di replicazione e allo stesso tempo impedisce la corretta protezione del DNA appena replicato. Ciò comporta che il DNA venga predato da nucleasi, che degradano il DNA appena sintetizzato con la conseguente perdita di cromatina. Hanno anche trovato un altro modo in cui la progenina causa la tossicità cellulare. Gli scienziati sanno che il danno al DNA e lo stress di replicazione non solo sono alla base dell’instabilità genomica che guida l’invecchiamento e il cancro, ma anche che contribuiscono ad attivare risposte infiammatorie. Quando i frammenti di DNA fuoriescono dal nucleo nel citoplasma, la cellula riconosce quel materiale come qualcosa di estraneo. Questo attiva una serie di risposte immunitarie.

In particolare, una cascata di segnalazione nota come risposta all’interferone (GAS-STING-IFN) viene attivata quando la cellula pensa di avvertire un’infezione virale o batterica che deve essere combattuta. Questo accade anche nelle cellule di progeria e contribuisce al declino cellulare. Dopo aver dimostrato che la progerina stimola lo stress di replicazione e la degradazione mediata da nucleasi del DNA appena replicato, e che attiva una via di interferone, il team voleva vedere se potevano rimediare. Hanno così scoperto che quando utilizzavano svariati composti, tra cui la vitamina D, per ridurre lo stress di replicazione e la risposta all’interferone, la forma cellulare migliorava. Anche se non si sanno ancora i meccanismi, pertanto, la vitamina D potrebbe rappresentare una strategia naturale per rallentare il processo di invecchiamento in questa sindrome. Ma non sembra l’unica via: essendoci la base biologica dell’invecchiamento in mezzo, seppur accelerata, si può sfruttare il principio per intervenire. Così un team dell’Università di Pechino si è concentrato sugli effetti biologici protettivi della quercetina, un polifenolo naturale molto abbondante.

La quercitina, nello studio citato, è risultata efficace nell’alleviare lo stress replicativo sia nelle cellule staminali dei tessuti connettivi (MSCs) che prelevate da pazienti con sindrome di Werner. In questa sindrome genetica, si ha alterazione dei meccanismi del fisiologico riparo del DNA, conducendo le cellule ad invecchiare precocemente e a sviluppare tumori. In seguito, i ricercatori hanno visto che era efficace anche nel contesto della progerìa, quando applicata a cellule in coltura. Il tema riporta che la quercitina è fra le dieci sostanze più potenti identificate dalla loro ricerca. Fra le altre vi sono la luteolina, il kaempferolo e il licocalcone A, tutti polifenoli naturali rappresentati nel regno vegetale. Tutte hanno ringiovanito le cellule staminali e le cellule della progerìa o della sindrome di Werner, facendo comparire tipici geni che sopprimono la morte cellulare programmata (apoptosi) come IAP, Bcl-2 e c-Akt. Con sorpresa anche l’acido ascorbico (vitamina C) è risultato parzialmente efficace, sebbene non come la quercitina; ma se associato a questa, la loro potenza si sommava (effetto sinergico lievemente superiore ai singoli).

Buone notizie, dunque, per il trattamento di questa condizione genetica che è relegata fra le malattie genetiche rare e che suscita interesse sociale.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Coll-Bonfill N et al. Proteomics 2019 Dec; e1800406.

Ashapkin VV et al. Front Genet 2019 May 15; 10:455.

Kreienkamp R et al. Cell Reports 2018; 22(8):2006-15. 

Wheaton K et al. Mol Cell Biol. 2017 Jun 29; 37(14). 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2479 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it