Malattia di Huntington: una rivoluzionaria indagine genetica fa più luce

La malattia di Huntington è una malattia genetica debilitante e progressiva che porta a gravi danni al cervello e alla morte. Nei pazienti con questa malattia autosomica dominante, vi è la presenza di una proteina chiamata proteina Huntingtin che forma grumi nel cervello che portano ai sintomi della malattia. I ricercatori del MIT hanno escogitato un modo per eseguire uno screening genetico che potrebbe aiutare a rilevare i geni che predicono la sopravvivenza dei neuroni. Il loro metodo di screening è stato esteso per rilevare i geni che causano la formazione della proteina mutata e il danno al cervello. I risultati di questo nuovo studio sono stati pubblicati nell’ultimo numero della rivista Neuron. Secondo i ricercatori, mentre i geni che causano il verificarsi della proteina mutata potrebbero essere identificati, ha anche dato origine a un bersaglio farmacologico che, se seguito, potrebbe portare a un possibile trattamento per la malattia mortale e incurabile di Huntington. Myriam Heiman, professore associato di Neuroscienze nel Dipartimento di Cervello e Scienze cognitive, che ha guidato lo studio ha dichiarato: “Questi geni non erano mai stati collegati ai processi della malattia di Huntington prima. Quando li abbiamo visti è stato molto eccitante perché non abbiamo trovato solo uno, ma in realtà diversi geni della stessa famiglia, che hanno avuto un effetto su due modelli della malattia di Huntington”.

Per questo studio il team ha esaminato i geni che codificano per le proteine ​​nel cervello dei topi. C’erano una serie di circa 22.000 geni, hanno scritto i ricercatori. Questi geni potrebbero essere sottoposti a screening per varie malattie neurologiche, hanno spiegato. Ciò includeva malattie neurologiche progressive come il parkinsonismo e la malattia di Alzheimer. Secondo il team, lo screening genetico non è nuovo ed è stato eseguito abitualmente su animali e studia materie come moscerini della frutta, topi da laboratorio e verme C. elegans dopo aver eliminato alcuni geni chiave in essi. Questi test di screening esaminano la capacità dei soggetti di laboratorio di sopravvivere dopo che i geni chiave sono stati rimossi da essi. Secondo i ricercatori, questo è stato il primo studio che ha eseguito questi test sul cervello di un topo; e stimolante poiché le alterazioni genetiche sono più complesse nel cervello. Heiman ha dichiarato: “Questi schermi genetici imparziali sono molto potenti, ma la difficoltà tecnica di farlo nel sistema nervoso centrale su scala genomica non è mai stata superata”. Prima di questo studio il team del Broad Institute ha lavorato su librerie genetiche di dati che potrebbero essere utilizzati per esaminare i risultati della rimozione di una o più sequenze genetiche. Alla fine erano pronti con librerie che potevano attivare o disattivare selettivamente qualsiasi gene nel cervello dei topi.

Hanno usato una particolare libreria genetica di RNA (shRNA) a forcina corta per esaminare l’RNA messaggero che trasporta informazioni vitali per la sintesi proteica. Hanno usato CRISPR per eliminare o modificare le sequenze genetiche e hanno utilizzato i trasportatori virali per trasportare all’interno della cellula le necessarie sequenze genetiche alterate. I quattro o cinque shRNA o segmenti CRISPR hanno preso di mira ciascuno dei 22.000 geni del cervello dei topi usando circa 80.000 a 100.000 virus per alterare ciascuna delle cellule cerebrali all’interno dei topi. I virus che trasportano i segmenti sono stati prelevati ad alta concentrazione e iniettati all’interno del cervello nella regione dello striato e almeno un quarto di tutte le cellule cerebrali ha ricevuto almeno uno degli elementi shRNA o CRISPR. La regione dello striato era più un bersaglio perché si occupa del sistema motorio del corpo e aiuta nel movimento, nonché le funzioni cognitive e le emozioni. Quest’area non è influenzata solo dalla malattia di Huntington, ma anche dall’autismo, dal parkinsonismo e dalla tossicodipendenza. I topi sono stati iniettati con portatori virali per sette mesi ininterrottamente, dopo di che è stata controllata la composizione genetica dei neuroni dello strato. I neuroni che avevano bisogno dei geni eliminati per sopravvivere sarebbero morti entro la fine dello studio, hanno spiegato i ricercatori. D’altra parte se i geni non essenziali fossero eliminati, i neuroni sarebbero vivi.

I risultati hanno mostrato che diversi geni erano importanti per la sopravvivenza dei neuroni. Ciò ha anche prodotto diversi geni vitali per la sopravvivenza dei neuroni ma sconosciuti in studi precedenti. I ricercatori hanno notato risultati nei modelli di topi che hanno prodotto la forma mutata della proteina huntingtina. Lo screening dei topi normali è stato confrontato con quelli con la malattia di Huntington. Se questi topi contenessero meno quantità di qualsiasi shRNA o elementi CRISPR, questi potrebbero essere dedotti come bersagli importanti che hanno resistito agli effetti tossici della proteina huntingtina. Il team ha scoperto che i farmaci mirati al gene Nme1 potrebbero essere uno di questi obiettivi. La Dr.ssa. Heiman ha spiegato e concluso: “Abbiamo scoperto che alcuni geni che prima non erano noti erano importanti. Ciò che interpretiamo nel senso che significa che i neuroni nel cervello dei mammiferi sono molto più metabolicamente attivi e hanno una dipendenza molto più elevata da questi processi rispetto ad altre specie. Questo è molto eccitante per noi perché è teoricamente una proteina attaccabile con molecole o farmaci. Se possiamo aumentare la sua attività con una piccola molecola, forse possiamo replicare l’effetto della sovra-espressione genetica”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

PerezGrovas-Saltijeral A et al. Mech Age Dev. 2020 Jan; 185:111189.

Hachigian LJ et al. Cell Reports 2017 Dec 5; 21(10):2688-2695.

Shema R et al., Heiman M. PNAS USA 2015 Jan; 112(1):268-72.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it