Orologio interno e diabete: i ritmi circadiani da resettare per evitare dismetabolismi

l sistema dell’orologio circadiano (dal latino “circa diem”, circa un giorno) consente agli organismi di anticipare i cambiamenti periodici del tempo geofisico e di adattarsi a questi cambiamenti. Quasi tutte le cellule del nostro corpo comprendono orologi molecolari che regolano e sincronizzano le funzioni metaboliche con un ciclo di 24 ore di cambiamenti diurni e notturni. Gli orologi circadiani rappresentano i cicli giornalieri che governano le varie funzioni cellulari. Esistono diversi livelli interconnessi di sincronizzazione di questi orologi, il principale è la luce, che regola in particolare l’orologio centrale situato nell’ipotalamo cerebrale. Come un direttore d’orchestra, regola gli orologi periferici presenti negli organi e nelle cellule. Questi ultimi sono quindi parzialmente regolati centralmente, ma funzionano in modo diverso in ciascun organo e persino in ogni cellula, a seconda delle loro funzioni. Oggi, prove crescenti mostrano che i disturbi nei nostri orologi interni derivanti da frequenti cambiamenti di fuso orario, orari di lavoro irregolari o invecchiamento, hanno un impatto significativo sullo sviluppo di malattie metaboliche negli esseri umani, incluso il diabete di tipo 2. Tali disturbi sembrano impedire il corretto funzionamento delle cellule beta pancreatiche che secernono insulina e glucagone, gli ormoni che regolano i livelli di zucchero nel sangue. Confrontando le cellule pancreatiche di donatori umani diabetici di tipo 2 con quelle di persone sane, i ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE) e dell’Università degli Ospedali di Ginevra (HUG), Svizzera, hanno potuto dimostrare, per la prima volta, che le cellule di isole pancreatiche derivate dai donatori umani diabetici di tipo 2 recano oscillatori circadiani compromessi. L’interruzione degli orologi circadiani è stata concomitante alla perturbazione della secrezione dell’ormone. Inoltre, usando la molecola del modulatore di orologio soprannominata nobiletina, estratta dalla scorza di limone, i ricercatori sono riusciti a “riparare” gli orologi cellulari interrotti e a ripristinare parzialmente la funzione delle cellule dell’isolotto. Questi risultati, pubblicati negli Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti, forniscono una prima visione dell’approccio innovativo per la cura del diabete. Due anni fa, il team guidato da Charna Dibner, ricercatore senior nei Dipartimenti di Medicina e Fisiologia e Metabolismo cellulare e Centro per il diabete presso la Facoltà di Medicina dell’UNIGE e presso l’UGUG, ha già dimostrato che nei roditori la perturbazione degli orologi cellulari del pancreas ha portato all’interruzione della secrezione di insulina e glucagone, promuovendo così l’insorgenza del diabete. Ma qual è la situazione negli esseri umani?

Il team aveva anche osservato in precedenza che se gli orologi delle cellule pancreatiche umane fossero stati interrotti artificialmente nella coltura cellulare in vitro, la secrezione degli ormoni dell’isoletta chiave – insulina e glucagone – sarebbe stata compromessa. Quindi il passo successivo, riportato ora, era svelare se i ritmi circadiani fossero perturbati nelle isole pancreatiche umane nel diabete di tipo 2 e, in tal caso, in che modo questa perturbazione avrebbe influenzato la funzione dell’isolotto. Usando la microscopia time-lapse combinata bioluminescenza-fluorescenza, una tecnologia che consente di monitorare l’attività dell’orologio molecolare nelle cellule viventi in modo molto preciso nel tempo, gli scienziati hanno confrontato il comportamento delle cellule pancreatiche dei donatori diabetici di tipo 2 e quelle dei soggetti sani durante il giorno. Il dott. Dibner ha spiegato: “Il verdetto è indiscutibile: i ritmi biologici delle cellule insulari nel diabete di tipo 2 mostrano sia ampiezze ridotte delle oscillazioni circadiane sia scarsa capacità di sincronizzazione. Di conseguenza, la secrezione ormonale non è più coordinata. Inoltre, i difetti di il coordinamento temporale della secrezione di insulina e glucagone osservato nei pazienti con diabete di tipo 2 era paragonabile a quelli misurati in cellule di isole sane con orologio circadiano interrotto artificialmente “.

In altre parole, le cellule pancreatiche sono anche soggette al ritmo del digiuno e dell’assunzione di cibo e a una stretta regolazione ormonale. Il coordinamento di tutti i livelli di regolazione consente quindi l’ottimizzazione delle funzioni metaboliche. La deregolamentazione degli orologi nell’isoletta pancreatica porta a una funzione compromessa: non anticipano più i segnali derivati ​​dal cibo. In effetti, se mangi lo stesso cibo ma di notte anziché durante il giorno, potresti aumentare di peso molto più velocemente, a causa di una risposta non ottimale del tuo metabolismo. Fase due della loro ricerca: gli scienziati di Ginevra hanno usato la nobiletina, una piccola molecola naturale – un flavonoide contenuto nella buccia di limone il cui impatto sugli orologi circadiani è stato recentemente scoperto – al fine di risincronizzare gli orologi. Agendo su uno dei componenti del core-clock, il recettore nucleare ROR-alfa, reimposta in modo efficiente l’ampiezza delle oscillazioni nelle isole umane. Una volta che l’orologio è tornato in sincronia, gli scienziati hanno anche osservato un miglioramento della secrezione di insulina. Questa è la prima prova del principio secondo cui la riparazione di orologi circadiani compromessi può aiutare a migliorare la funzione della secrezione dell’ormone da parte delle isole pancreatiche.

Il Dr. Dibner ha concluso: “Continueremo esplorando questo meccanismo di riparazione in vivo, prima nei modelli animali. La nostra società sperimenta una crescita epidemica nelle malattie metaboliche, in concomitanza con turni di lavoro e programmi alimentari e mancanza di sonno. Sincronizzando nuovamente le perturbazioni speriamo di riuscire a fornire una soluzione innovativa a un problema metabolico epidemico che colpisce una parte sempre crescente della popolazione mondiale”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sinturel F, Petrenko V, Dibner C. J Mol Biol. 2020 Jan 26.

Petrenko V et al., Dibner C. Proc Natl Acad Sci USA 2020 Jan 21.

Petrenko V et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 Suppl 2:116-126.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 1971 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it