G-1: from breast cancer the drug that works independently on diabetes

L’obesità colpisce il 40% degli adulti negli Stati Uniti, causando condizioni di salute che includono malattie cardiache, ipertensione, diabete di tipo 2 e alcuni tumori. Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, l’obesità e le sue condizioni correlate superano di gran lunga le altre cause di morte. I farmaci attuali per l’obesità non la riducono efficacemente o non hanno effetti collaterali indesiderati. Il dottor Eric Prossnitz e il suo team sperano di aiutare 93 milioni di americani obesi a combattere il loro grasso. In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, hanno riferito che il G-1, un composto antitumorale scoperto alcuni anni fa, riduce il grasso nei topi obesi. Sebbene il G-1 sia attualmente in fase 1 nella sperimentazione clinica del cancro, Prossnitz e il suo team stanno pianificando studi preclinici per usare il G-1 per combattere l’obesità. Prossnitz e il suo team hanno studiato GPER, il recettore degli estrogeni accoppiato con proteine ​​G scoperto 20 anni fa. Classicamente, gli estrogeni sono stati associati ai recettori intracellulari della superfamiglia steroidea, chiamati recettori nucleari. Questi sono fattori di trascrizione, la cui attività è regolata dal legame con gli ormoni. Questa interazione consente l’espressione di una batteria di geni responsabili della bioattività di ciascun ormone.

GPER, invece di essere all’interno delle cellule, si trova sulla loro superficie, come un recettore di membrana. Il G-1 attiva questo recettore, poiché la GPER colpisce alcune cellule del cancro al seno. Quando i farmaci antitumorali come il tamoxifene e il fulvestrant bloccano i recettori degli estrogeni nucleari, attivano anche la GPER. I precedenti studi di Prossnitz hanno dimostrato che la GPER può svolgere un ruolo nella resistenza al tamoxifene e farmaci simili, e questo lo ha portato a chiedersi in che modo il G-1 influenza le cellule non cancerose quando manca l’estrogeno. L’estrogeno è considerato un ormone femminile, sebbene gli uomini lo producano a bassi livelli. Il basso estrogeno nelle donne è un segno distintivo della menopausa e le donne in postmenopausa hanno anche tassi più elevati di malattie cardiache, ipertensione, obesità e diabete. Quindi, per capire se il G-1 potrebbe influenzare il metabolismo nelle donne in postmenopausa, il team ha studiato topi con bassi livelli di estrogeni. Nei loro studi, topi femmine a basso contenuto di estrogeni hanno guadagnato rapidamente peso, anche con una dieta normale, e sono rapidamente diventate obese e diabetiche. Quando i ricercatori hanno trattato queste topi obese con G-1, hanno perso peso e il diabete è scomparso.

I ricercatori hanno stabilito che la perdita di peso non era dovuta ai topi che mangiavano meno o si muovevano di più; è risultato da ciò che i loro corpi hanno fatto con le calorie che hanno mangiato. Invece di immagazzinare calorie come grasso, i topi le hanno usate come combustibile. In altre parole, il loro metabolismo è cambiato e i topi hanno mostrato un aumento del dispendio energetico. Il team di Prossnitz ha anche studiato topi maschi, che hanno livelli naturalmente bassi di estrogeni. I topi maschi sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi, che li ha resi obesi e diabetici, e poi alcuni sono stati trattati con G-1. Sebbene i topi trattati non abbiano perso peso, non hanno nemmeno guadagnato peso aggiuntivo, come i topi non trattati. Ancora più importante, il loro diabete è migliorato; questo suggerisce che il G-1 ha effetti separati sull’obesità e sul diabete. I topi maschi trattati con G-1 erano metabolicamente più sani, anche se erano ancora obesi. Infine, il team ha anche alimentato una dieta ricca di grassi per topi femmine a basso contenuto di estrogeni. Questi topi sono diventati obesi molto rapidamente, ma proprio come le loro sorelle con una normale dieta del topo, hanno perso peso e il diabete è migliorato quando sono stati trattati con G-1.

Questi risultati, afferma Prossnitz, potrebbero indicare una differenza sessuale negli effetti del farmaco o nel modo in cui i segnali GPER nelle cellule di maschi e femmine. Per sapere come il G-1 aumenta il dispendio energetico, il team ha studiato le cellule di grasso bruno, che generano calore invece di accumulare calorie in eccesso come grasso. Ciò che hanno scoperto li ha sorpresi: quando trattate con G-1, le cellule hanno speso più energia suggerendo che il G-1 potrebbe ridurre l’obesità prendendo di mira le cellule di grasso bruno che bruciano calorie extra. In una serie futura di esperimenti, Prossnitz intende studiare in che modo i segnali provenienti da GPER inducono i cambiamenti cellulari che causano l’utilizzo di più energia. Spera che un giorno presto G-1 possa rivoluzionare il trattamento dei disturbi metabolici. Nel frattempo, i ricercatori stanno iniziando il lungo percorso verso studi clinici che metteranno alla prova le proprietà del G-1.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica clinica

Pubblicazioni scientifiche

Sharma G et al., Prossnitz ER. Sci Transl Med. 2020 Jan 29;12(528). 

Revankar CM et al. Cell Chem Biol. 2019 Dec 19; 26(12):1692-1702.

Jacenik D et al. World J Gastroenterol. 2019 Aug; 25(30):4092-4104.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it