La malattia di Leysch-Nyan: gravissima ed incurabile, ma adesso ci sono speranze

Le purine sono sia molecole essenziali per l’assemblaggio degli acido nucleici e i più comuni portatori di energia chimica nelle cellule viventi. Il pool cellulare di purine è strettamente mantenuto dall’equilibrio tra la loro sintesi de novo, il riciclaggio e il degrado. Le mutazioni negli enzimi della sintesi o dei percorsi di riciclaggio sono accompagnate da devastanti sintomi neurologici. Uno dei disturbi pediatrici associati alla purina più descritti è la malattia di Lesch-Nyhan (LND), che è causata da una carenza della via di salvataggio dell’enzima ipoxantina-guanina fosfo-ribosiltransferasi (HGPRT), una proteina codificata dal cromosoma X. Di conseguenza, il riciclaggio di guanina e ipoxantina in guanosina monofosfato (GMP) e inosina monofosfato (IMP) è inefficiente, con conseguente accumulo di acido urico, formazione di calcoli renali di urato e infine insufficienza renale. La LND è però caratterizzata da gravi disturbi neuropsichiatrici descritti come coreo-atetosi, distonia, aggressività e comportamento autolesionistico. L’iperuricemia e la formazione di calcoli renali possono essere controllate dall’allopurinolo un inibitore della xantina ossidasi.

Sfortunatamente, questo farmaco non ha effetti positivi sui sintomi neuropsichiatrici e sono necessari nuovi approcci farmacologici per controllare i sintomi neurologici, in particolare, associati a un metabolismo delle purine anomalo. Tuttavia, i collegamenti tra le alterazioni metaboliche registrate nell’LND e le risultanti manifestazioni neurologiche nei bambini sono ancora sconosciuti. I sintomi neurologici non sono riprodotti nei modelli genetici animali di LND, mentre i segni metabolici lo sono, indicando che le cellule cerebrali dei roditori sviluppano strategie metaboliche alternative che non sono presenti nelle cellule umane o che alcuni processi purina-dipendenti non sono presenti durante lo sviluppo del cervello dei roditori. Da un punto di vista genetico, sono state identificate più di 400 mutazioni che portano a un fenotipo clinico, con un alto grado di eterogeneità per quanto riguarda il loro impatto sull’attività dell’enzima. Non è pertanto chiaro se i fenotipi clinici derivino da una ridotta attività enzimatica verso i substrati. Insieme, questa complessità meccanicistica alla fine porta a una funzione cerebrale anormale nella LND.

Ma la complessità compromette lo sviluppo di approcci farmacologici usando strategie classiche basate su target. Questo è il motivo per cui un team di scienziati francesi ha utilizzato un approccio di analisi fenotipica basato su cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (iPSC) che si differenziano in neuroni. Lo screening HTS agonistico è stato utilizzato per generare un test per scoprire composti farmacologici in grado di salvare i fenotipi correlati alla carenza di HGPRT. Utilizzando questo modello in vitro, 6 composti sono stati identificati da una raccolta di oltre 3800 composti testati, suggerendo percorsi per lo sviluppo clinico. Tutti questi composti condividevano un nucleo strutturale comune che conteneva una porzione di adenosina. Tutti i composti hanno confermato la loro efficacia nel ripristinare la vitalità cellulare nelle cellule staminali neurali di pazienti in presenza di azaserina, un antibiotico che blocca la sintesi de-novo di purine. I sei composti attivi sono risultati il ​​cofattore vitaminico NAD, sia ossidato (NAD+) che ridotto (NADH2) e la sua forma solforata (tio-NAD), la S-adenosil-metionina (SAM), la 6N-metil-adenosina e la diadenosina tetra-fosfato (Ap4A).

I ricercatori hanno esplorato, in seguito, la modalità con cui questi metaboliti avrebbero potuto correggere il difetto HGPRT. Si era pensato all’inizio alla possibilità di correggere l’attività enzimatica, ma così non è stato. In più l’efficienza del NAD e simili è stata aumentata in presenza di pentostatina, un inibitore dell’enzima adenosina deaminasi, che degrada l’adenosina e molecole simili ad essa. La loro azione, invece, è stata soppressa da inibitori della adenosina chinasi, l’enzima che converte l’adenosina nella sua forma monofosfato (AMP). Per favorire l’azione della SAM invece, serve proprio il blocco della adenosina chinasi. Invece la pentostatina ha favorito l’azione del metabolita Ap4A. Quindi i ricercatori hanno concluso che c’è sempre di mezzo il metabolismo delle purine, ma non nel modo in cui essi ritenevano o comunque come finora la biochimica ha sempre ritenuto. Il succo dello studio è che tutti e sei i composti sono riuscire ad invertire le anomalie metaboliche delle cellule cerebrali derivate dalle cellule staminali e dai fibroblasti prelevati dai pazienti con malattia di Leysch-Nyan. Hanno tutti indotto anche la positività del nucleo cellulare con markers di attività del DNA, sebbene con efficienza differente.

La ricerca ha profonde implicazioni per la cura di questa patologia neuropsichiatrica. Non esiste farmaco per la condizione e gli antipsicotici hanno un’efficacia molto limitata. Esiste però in letteratura il dato che una percentuale di pazienti ha reagito con beneficio all’integrazione esterna con SAM, che ha migliorato soprattutto l’atteggiamento auto-mutilante. LA SAM è usata come farmaco e come integratore, così come il NAD; non passerà molto tempo perciò per far sì che possano venire testati alcuni di questi composti come integratori alimentari. Ciò apre anche le porte a studi di screening più ampi di farmaci approvati dalla FDA o di raccolte di nuove entità chimiche. Questo paradigma sperimentale può anche essere facilmente adattato ad altri disturbi neurologici associati agli enzimi che influenzano il normale sviluppo del cervello.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Fumagalli M et al. Front Pharmacol 2017; 8:941.

Meek S et al. Scientific reports. 2016; 6:25592.

Ipata PL et al. Curr Top Med Chem 2011; 11(8):909.

Glick N. J inher Metabol Disease. 2006; 29(5):687.

Lesch M, Nyhan WL. Amer J Med 1964; 36:561‐70.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it