Alla ricerca del ligando perduto: quando la melatonina diventa il centro dei problemi

Come respirare o sbattere le palpebre, i comportamenti regolati dai nostri ritmi circadiani, come i cicli di digestione e sonno-veglia, passano inosservati alla maggior parte delle persone. Ma quando i ritmi circadiani non funzionano correttamente, il risultato può essere uno qualsiasi di una vasta gamma di disturbi gravi e cronici, dall’insonnia e dalla depressione all’obesità, dal diabete e dal disturbo bipolare. Un pezzo chiave del puzzle dei ritmi circadiani e dei disturbi in cui sono coinvolti è l’ormone melatonina, che il cervello produce la sera, per facilitare l’addormentarsi e perfezionare gli adattamenti circadiani. Ora, un team di ricercatori dell’UC San Francisco (UCSF), dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill (UNC) e dell’Università di Buffalo (UB) ha scoperto attraverso una vasta e innovativa biblioteca computazionale le prime molecole in grado di modulare i ritmi circadiani legandosi con elevata selettività al recettore della melatonina MT1 nell’orologio biologico, situato nell’ipotalamo alla base del cervello. La ricerca faciliterà notevolmente lo sviluppo di terapie mirate che possono imitare o contrastare le azioni della melatonina, che è implicata in numerosi disturbi circadiani che vanno dalla depressione, disturbo affettivo stagionale e disturbi del sonno a difficoltà incontrate a causa del jet lag e del lavoro a turni.

La disponibilità della vasta biblioteca virtuale UCSF è stata un aspetto critico della ricerca. I ricercatori la considerano come una “miniera d’oro” di milioni di molecole con forme distinte, molte delle quali non sono mai state sintetizzate o viste in natura, e tutte disponibili per l’estrazione e il “docking” (adattamento) nella tasca del recettore bersaglio . Il team ha avanzato la ricerca direttamente dalla scoperta di queste molecole alla valutazione della loro capacità di imitare o contrastare l’effetto della melatonina, a dimostrazioni in vivo di come queste molecole influenzano la funzione circadiana degli animali. Notano che la nuova ricerca rappresenta una notevole confluenza di risultati e competenze importanti e complementari in tre istituzioni. Margarita L. Dubocovich, PhD, illustre professore del SUNY nel dipartimento di farmacologia e tossicologia della Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences presso UB, ha dichiarato: “Questa scoperta ci consente ora di concentrarci sullo sviluppo di nuove molecole uniche per generare una risposta ciò contribuirà a allineare i modelli di sonno e altri ritmi biologici in linea con i cicli di luce e oscurità ambientali, fornendo il senso di benessere che si sperimenta solo quando tali ritmi sono sincronizzati “.

I risultati mai raggiunti dalla ricerca sono:

  • La scoperta di ligandi estranei a qualsiasi ligando di recettore della melatonina noto attraverso l’attracco computazionale (simulazione del legame tridimensionale) di oltre 150 milioni di diverse molecole “make-on-demand”.
  • La scoperta che queste molecole (UCSF 7447 e UCSF 3384) che non erano mai esistite prima, si attaccano con elevata resistenza e selettività ai recettori della melatonina MT1 umana o di topo. Generano risposte cellulari opposte a quelle della melatonina, che ha fornito la logica del comportamento circadiano del topo.
  • La scoperta che le risposte cellulari viste in vitro si traducono direttamente in funzione in vivo, rallentando l’adattamento a un nuovo periodo di luce / buio ambientale nel modello murino di jet lag, con una scoperta inaspettata che dimostra che imitano la melatonina per modulare i ritmi in assenza di segnali luminosi.
  • Questo lavoro è stato ulteriormente facilitato dalla pubblicazione della primavera scorsa della prima struttura cristallina del recettore MT1, fornendo al team il “modello” per adattare le nuove molecole di melatonina nella tasca del recettore.

Il team ha trovato particolarmente interessante che le due molecole scoperte in questo studio generino due risposte circadiane del mouse distinte e opposte che dipendono dal tempo di clock e dalle condizioni di luce ambientale che gli animali sperimentano. Negli esperimenti in cui l’inizio dell’oscurità è avanzato (noto come reentrainment o modello di jet lag) le molecole rallentano questo reentrainment o regolazione, un effetto opposto a quello della melatonina. Tuttavia, quando i topi sono stati esposti a buio costante, le due molecole mostrano un effetto identico a quello della melatonina. Gli scienziati ipotizzano che ciò potrebbe essere potenzialmente utile per trascinare i ritmi alla giornata di 24 ore nelle popolazioni rimosse dall’esposizione naturale alla luce / al buio, compresi i ciechi e alcuni lavoratori a turni, sottomarini o coloro che lavorano in ambienti estremi, come gli esploratori polari. In effetti, quando il corpo è esposto a un brusco cambiamento nel ciclo luce / buio, come quello che sperimentiamo quando viaggiamo attraverso i continenti, non c’è tempo sufficiente perché l’orologio biologico si adatti al raggiungimento della destinazione.

Fornire queste nuove molecole al momento opportuno sotto un ciclo luce / buio, ci consentirebbe di rallentare la nostra capacità di adattamento al nuovo ambiente, fornendo potenzialmente un trattamento per alcuni tipi di jet lag e, soprattutto, affrontando altre condizioni colpite da disturbi del ritmo circadiano, come il lavoro a turni, i disturbi del sonno e la depressione. Questa scoperta rafforza il crescente interesse per la crono-farmacologia, la cui premessa è che i farmaci somministrati nel momento in cui l’orologio biologico di un paziente è pronto a riceverli produrranno un risultato più efficace. I ricercatori hanno affermato che il prossimo passo sarà identificare i percorsi molecolari e di segnalazione che traducono la risposta esercitata da queste molecole dal momento in cui interagiscono con i recettori nell’orologio biologico al comportamento circadiano finale espresso in un topo o in un essere umano.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Stein RM et al., Roth BL, Dubocovich ML. Nature. 2020 Feb 10.

Bolteau R et al., Yous S. Eur J Med Chem 2020 Jan; 189:112078. 

Takeshima M et al. Clin Psychopharm Neurosci. 2020;18(1):167. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it