Polimorfismi genetici e tumore uterino: uno solo non fa la differenza di rischio

Il carcinoma dell’endometrio è il tumore femminile più comune nei paesi industrializzati. 1 su 35 donne americane avranno questa malattia ad un certo punto della loro vita e il numero di donne che muoiono di questo tumore sta aumentando del 2% ogni anno, dal 2008. Questo è principalmente perché più donne stanno sviluppando questo cancro a causa di fattori come una durata di vita più lunga, un numero inferiore di interventi chirurgici di rimozione dell’utero per ragioni non cancerose e un marcato aumento dell’incidenza dell’obesità. Il carcinoma dell’endometrio è di due tipi, il tipo I, che in genere è meno aggressivo e viene rilevato in anticipo, e il tipo II, che è una forma insidiosa ma molto aggressiva, e viene diagnosticato più avanti nel suo corso. Il tipo I è costituito da tumori endometrioidi, derivanti dall’esposizione agli estrogeni che stimola la crescita dell’endometrio. Il risultato di questo tipo è molto favorevole. D’altra parte, il tipo II include diversi tipi di tumori che non dipendono dagli estrogeni per la loro crescita e sono difficili da trattare. L’unico fattore di rischio noto per questo è l’età. Ricerche precedenti hanno dimostrato che i fattori genetici che aumentano il rischio di carcinoma dell’endometrio possono essere lievi come un cambiamento di un unica base del DNA. Questi sono noti come polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) e sono fenomeni comuni, di cui circa 4-5 milioni si trovano nel genoma di un dato individuo.

Tali SNP possono verificarsi in modo imprevedibile e univoco o possono avere un modello che è osservabile in molti individui. Gli SNP non causano sempre malattie o influenzano il normale sviluppo. Un esempio pratico di polimorfismo è quello a carico dell’enzima ciclo-ossigenasi 2, il bersaglio di molti FANS usati come antidolorifici. Bene, a causa di mutazioni non patologiche (rappresentate dai SNP, appunto) il soggetto diventa più sensibile ad alcuni di essi e possibilmente refrattario ad altri. Chi usa l’aspirina per curare il mal di testa, non avrà lo stesso effetto con l’ibuprofene e viceversa. Chi per un mal di schiena sente l’assoluta necessità di prendere un coxib di ultima generazione, perchè il vecchio ketoprofene è come se fosse “acqua fresca”. Il problema si presenta quando un gene o un elemento regolatorio vicino a un gene ha un SNP che cambia il modo in cui il gene funziona perché questo può potenzialmente dare origine a malattie specifiche. Il rischio di carcinoma dell’endometrio uterino è aumentato di 24 varianti genetiche che codificano per diversi processi cellulari come la crescita e la morte delle cellule, la regolazione genica e il metabolismo degli estrogeni, secondo una revisione completa pubblicata sul Journal of Medical Genetics. Una donna che presenta la maggior parte o tutte queste varianti corre un rischio di cancro endometriale che è due o tre volte più alto di una donna senza di loro.

Il rischio genetico, nel nostro attuale stato di conoscenza, costituisce ancora solo un piccolo numero di questi tumori, dal 3% al 5%, principalmente come parte di due sindromi ereditarie chiamate sindrome di Lynch e sindrome di Cowden. In altre parole, lo stile di vita o i fattori sconosciuti rappresentano ancora la stragrande maggioranza di questi casi. Alcuni studi precedenti hanno indicato che i SNP potrebbero causare alcuni casi di carcinoma dell’endometrio, ma l’esatta entità del rischio stimato ha mostrato ampie variazioni. Questi studi sono stati condotti principalmente prima che fossero sviluppati tutti gli studi sull’associazione del genoma. Non esiste una chiara comprensione di come la composizione genetica di un individuo predisponga al carcinoma dell’endometrio, e quindi non esiste un modo per effettuare una valutazione personalizzata del rischio di cancro. Per questo motivo, l’attuale recensione si è impegnata a rivedere tutti gli studi disponibili su questo argomento pubblicati nel periodo 2007 e 2018. I ricercatori hanno trovato 149 studi pertinenti a questo argomento. La loro analisi ha mostrato che 24 SNP sono comuni all’interno o in prossimità di sei geni diversi. Cinque di queste varianti genetiche erano significativamente associate a probabilità di carcinoma dell’endometrio, vale a dire HNF-1B, CYP19A1, SOX-4, c-Myc, KLF ed eIF2AK.

Altre 19 varianti hanno mostrato un evento più significativo di quello che potrebbe essere attribuito al solo caso. Tuttavia, con il SNP che ha subito lo studio più intenso, non ci sono prove convincenti. Le limitazioni includono l’inclusione della maggior parte delle etnie europee negli studi più ampi e la mancanza di genotipi di riferimento per altre origini razziali. Per ottenere risultati più ampiamente applicabili, è necessario eseguire studi più ampi e più inclusivi. Inoltre, i tumori endometrioidi costituiscono solo circa un quinto di tutti i tumori endometriali, il che significa che devono essere intrapresi studi molto più approfonditi per rilevare varianti genetiche che contribuiscono significativamente al rischio di tumori non endometrioidi. D’altra parte, la maggior parte degli studi esistenti ha esaminato l’istologia endometrioide o mista, anche se i tumori non endometrioidi hanno una prognosi molto peggiore e sono responsabili della maggior parte della mortalità per cancro endometriale. La mancanza di un sistema di classificazione standardizzato e utile per i tumori endometriali è anche una priorità assoluta per la ricerca futura. Se sono presenti tutti questi 24 o la maggior parte di essi, il rischio di carcinoma dell’endometrio aumenta da due a tre volte. Tuttavia, è probabile che questa sia solo la punta dell’iceberg, poiché è stato scoperto che quasi 200 SNP aumentano il rischio di cancro al seno.

D’altra parte, questi 24 potrebbero essere utili, incorporati in un singolo indice di rischio, per prevedere una previsione del rischio personalizzata per le singole donne. Ciò potrebbe consentire lo screening e la prevenzione mirati per le donne a più alto rischio di carcinoma dell’endometrio.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Matalliotaki C et al. Mol Med Rep. 2019 Jul; 20(1):111-116. 

Wujcicka W et al. In Vivo. 2019 May-Jun; 33(3):917-924. 

Zou X et al. Medicine (Baltimore). 2018 Dec; 97(49):13273.

O’Mara T et al. Nat Communicat 2018 Aug 9; 9(1):3166.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2443 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it