Un nuovo studio pubblicato sulla rivista BMJ di questo Febbraio riporta che il consumo di antibiotici da macrolidi o penicilline in gravidanza potrebbe essere collegato a diversi esiti avversi per la salute nei bambini. Questi includono gravi malformazioni, paralisi cerebrale, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e disturbo dello spettro autistico. I macrolidi sono stati a lungo usati come sostituti degli antibiotici della penicillina nelle donne con sensibilità a questi ultimi. Tuttavia, nel 2005, un ampio studio ha dimostrato che i difetti cardiaci erano collegati all’uso dell’eritromicina nei primi tre mesi di gravidanza e nel Regno Unito sono stati emessi anche avvisi contro l’uso di azitromicina e claritromicina. Lo studio retrospettivo si basava su oltre 100.000 bambini nati nel periodo 1990-2016 da madri a cui erano stati prescritti antibiotici macrolidi in qualsiasi momento durante la gravidanza in qualsiasi momento dalla quarta settimana di gravidanza al parto. È stato prescritto solo un macrolide (eritromicina, claritromicina o azitromicina) o una penicillina.

Una o più prescrizioni successive per lo stesso antibiotico con meno di 30 giorni tra le prescrizioni sono state conteggiate come un singolo episodio. C’erano due gruppi di controllo, uno contenente oltre 53.000 bambini, fratelli e sorelle dei bambini nello studio, e un altro contenente oltre 82.000 bambini a cui alle madri venivano prescritti macrolidi o penicilline prima dell’inizio della gravidanza. I ricercatori stavano cercando prove di eventuali malformazioni importanti, sia globali che specifiche per ciascun sistema, in seguito alla prescrizione di una di queste categorie di farmaci in ogni trimestre. Il primo trimestre è stato misurato da 4 a 13 settimane di gestazione, è il periodo in cui si formano la maggior parte degli organi principali e il secondo e il terzo trimestre da 14 settimane alla nascita. I rischi di un difetto alla nascita sono stati misurati anche per la prescrizione di questi antibiotici in qualsiasi momento della gravidanza. I ricercatori hanno anche misurato i rischi di quattro disturbi dello sviluppo neurologico: paralisi cerebrale, epilessia, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e disturbo dello spettro autistico.

Complessivamente, quasi un terzo dei bambini è nato da madri che avevano avuto almeno un antibiotico in gravidanza. Di queste prescrizioni, la penicillina rappresentava circa il 70% e i macrolidi circa il 10%. Le malformazioni si sono verificate in quasi 190 dei circa 8.600 bambini, che arrivano a circa 21,55 per 1.000 bambini le cui madri sono state sottoposte a macrolidi prescritti, e quasi 1.700 su 100.000, vale a dire l’1,37%, quando la penicillina è stata prescritta in gravidanza. La prescrizione di macrolidi nelle prime 13 settimane di gravidanza è stata collegata a un rischio più elevato del 55% di malformazione congenita, rispetto alla prescrizione di penicillina. I valori erano circa 28/1.000 contro 18/1.000 bambini. In particolare, l’eritromicina nel primo trimestre è stata collegata ad un aumento del 50% delle principali malformazioni (rispettivamente 28/1.000 contro 18/1.000).

Le malformazioni del cuore e dei vasi sanguigni sono aumentate del 62% nel gruppo macrolidico rispetto al gruppo della penicillina quando prescritte nel primo trimestre (10,6/1.000 vs 6,6/1.000). Se i macrolidi sono stati prescritti in qualsiasi trimestre, le malformazioni genitali sono aumentate del 58%, principalmente sotto forma di ipospadia, a 4,7/1.000 contro 3/1.000. Ciò supporta la teoria secondo cui i difetti del tratto genitale si verificano più tardi rispetto al resto del corpo. Non è stato osservato alcun legame osservabile tra la prescrizione di macrolidi e i disturbi dello sviluppo neurologico. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che esistono diverse cause di disturbi dello sviluppo neurologico. Le cause genetiche sono responsabili fino al 70% del rischio di epilessia, disturbo da deficit di attenzione e iperattività e disturbo dello spettro autistico.

La prescrizione di antibiotici macrolidi durante la gravidanza nel primo trimestre di gravidanza è stata collegata a un rischio più elevato di gravi difetti alla nascita e, in particolare, a difetti del sistema cardiovascolare rispetto agli antibiotici della penicillina. In qualsiasi momento durante la gravidanza, le prescrizioni di macrolidi erano associate a un rischio maggiore di difetti genitali. Il meccanismo dei difetti cardiovascolari mediati da macrolidi potrebbe essere l’effetto aritmogeno dei macrolidi, che è noto per causare un rischio maggiore di eventi cardiovascolari e morte negli adulti ad alto rischio di queste condizioni. Esperimenti hanno dimostrato che i feti esposti a farmaci che causano aritmia possono soffrire di ipossia, il che potrebbe spiegare l’insorgenza di difetti alla nascita.

I punti di forza di questo studio includono la grande dimensione del campione, l’uso di bambini le cui madri sono state sottoposte a macrolidi vs penicillina per compensare gli effetti dell’infezione sullo sviluppo del bambino poiché entrambi questi farmaci sono trattati come identici nelle loro indicazioni ed effetti sulla agente infettivo. Viene preso in considerazione solo un singolo episodio di trattamento con un farmaco poiché un’infezione grave o ricorrente può essere essa stessa un fattore di rischio per scarsi esiti dello sviluppo. Non è stato possibile confrontare il rischio di esposizione con il rischio di sviluppo difettoso durante periodi noti per essere collegati alla finestra critica di sviluppo di vari organi e sistemi di organi. Ancora una volta, è stata utilizzata la prescrizione antibiotica piuttosto che l’uso o l’erogazione, che avrebbe potuto “diluire” i risultati. Ma i risultati tangibili, comunque, restano e dovrebbero fare riflettere sulle opzioni alternative.

• A cura del D. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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