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Carenze di vitamine e gravidanza: l’acido folico non è il solo di cui si ha bisogno

Le malformazioni congenite sono una delle principali cause di morte, morbilità e disabilità e colpiscono dal 3 al 6% di tutti i nati vivi. Le cause note includono aneuploidie cromosomiche, varianti genetiche patogene e vari fattori ambientali. In molti casi, non viene identificata alcuna causa singolare evidente per il difetto congenito perché le eziologie sono prevalentemente multifattoriali e probabilmente derivano da interazioni complesse ma non identificate tra i geni e l’ambiente. Allo stesso modo, gli aborti spontanei sono molto comuni, costituendo circa il 15% di tutte le gravidanze clinicamente riconosciute e l’1% delle donne che cercano di concepire sperimenta un aborto spontaneo ricorrente definito come tre aborti spontanei consecutivi. Simili alle malformazioni congenite, le cause di aborto spontaneo ricorrente sono varie e complesse e il 40-75% dei casi è classificato come idiopatico. Le interazioni gene-ambiente che portano ad aborto spontaneo o difetti alla nascita sono difficili da identificare, perché i fattori implicati individualmente possono non essere apertamente dannosi ma, in combinazione con altri fattori specifici, interromperanno i processi altamente regolati dello sviluppo embrionale.

Oltre alle malformazioni congenite, le interazioni gene-ambiente sono coinvolte anche in altri processi e costituiscono, ad esempio, il concetto centrale di farmacogenetica, che studia gli effetti dell’eterogeneità genetica sulla risposta ai farmaci. Allo stesso modo, la dieta è un fattore ambientale che è stato implicato nelle interazioni gene-ambiente e nelle malformazioni congenite. La composizione della dieta materna, ad esempio, è stata collegata alla causa dei difetti del tubo neurale. Nel 1991, uno studio randomizzato in doppio cieco ha rivelato che questi difetti sono principalmente un disturbo da carenza di vitamine, che può essere prevenuto nell’80% dei casi mediante l’integrazione alimentare quotidiana con acido folico prima e durante il primo trimestre di gravidanza. Inoltre, i difetti del tubo neurale sono influenzati da fattori genetici e i polimorfismi a singolo nucleotide nei geni coinvolti nel metabolismo dei folati sono stati identificati come potenziali fattori di rischio. A tutte le donne, specialmente coloro che hanno passato almeno una gravidanza è noto che il loro medico ha prescritto integratori a base di acido folico, per la prevenzione dei difetti congeniti in generale.

Sebbene, la pratica ha dato i suoi frutti, adesso si riconosce che l’integrazione non deve essere fatta per tutta la gravidanza, ma è sufficiente per i primi 3-4 mesi. Ma l’acido folico non è l’unica vitamina che è implicata nella costruzione dell’embrione. Integrare la dieta con vitamina B3 durante la gravidanza può trattare le carenze molecolari nelle donne che possono portare a difetti alla nascita, secondo gli studi degli ultimi 15 anni della genetista dello sviluppo Sally Dunwoodie del Victor Chang Cardiac Research Institute di Sydney. Lei e il suo team studiano i geni che influenzano lo sviluppo del cuore e delle ossa del feto. Il sequenziamento genetico di quattro famiglie con prole colpite da difetti cardiaci e ossei ha mostrato che le famiglie avevano mutazioni geniche che influivano sulla produzione di un coenzima chiamato nicotinammide adenina dinucleotide (NAD), che è essenziale per l’accumulo di energia e la sintesi del DNA nelle cellule. La carenza di NAD durante la gravidanza, dovuta a un’interruzione genetica del suo percorso di sintesi, è stata identificata come causa di molteplici malformazioni congenite nelle famiglie che avevano anche aborti ricorrenti.

In quattro individui che mostravano uno spettro di difetti congeniti simili in più organi tra cui cuore, vertebre, reni e arti, sono state trovate varianti bialleliche di perdita di funzione in HAAO o KYNU.

HAAO e KYNU codificano l’ossigenasi acida 3-idrossiantranilica (HAAO) e la chinureninasi (KYNU), enzimi essenziali della via della chinurenina della sintesi del NAD. I quattro individui affetti e clinicamente seguiti dalla dottoressa Sunwoodie avevano livelli sierici di NAD sorprendentemente più bassi come conseguenza di queste varianti genetiche rispetto ai membri della famiglia eterozigote che erano asintomatici. I loro fenotipi di malformazione sono stati classificati come Disturbo da Deficit di NAD congenito (chiamato anche sindrome VECALD). I risultati sono stati riprodotti nei topi, dimostrando che, se i precursori NAD alimentari materni erano sufficientemente limitati, tutti gli embrioni morivano indipendentemente dal fatto che fossero omozigoti nulli, eterozigoti o wild type per un allele con perdita di funzione. Inoltre, è stato possibile identificare un livello di precursori NAD in cui sono stati colpiti solo embrioni nulli omozigoti e hanno sviluppato combinazioni simili di malformazioni. La carenza di NAD, la perdita di embrioni (aborto spontaneo) e le anomalie dell’embrione sono state completamente prevenute in questi modelli murini mediante integrazione con acido nicotinico (niacina) durante la gravidanza, presumibilmente aumentando la sintesi di NAD.

La biomolecola NAD è cruciale per il metabolismo energetico cellulare, costituendo un coenzima essenziale del sistema di produzione cellulare di adenosina trifosfato (ATP). Il NAD è anche coinvolto nella segnalazione cellulare e in numerosi processi cellulari, come la divisione cellulare, la riparazione dei danni al DNA, il rimodellamento della cromatina e la funzione mitocondriale. Il NAD è sintetizzato de novo dal triptofano attraverso la via chinurenina, che si verifica principalmente nel fegato, e dalla vitamina B3. La via de novo del NAD coinvolge le ossigenasi che richiedono ossigeno come cosubstrato. È stato dimostrato che l’esposizione di topi gravidi a lieve ipossia per 8 ore a nella decima giornata di gravidanza influisce quasi per niente sullo sviluppo embrionale quando la dieta è ricca di precursori di NAD. Quando l’ipossia si accoppiava a topi carenti di vitamina B3, l’incidenza della malformazione è aumentata, con un netto aumento della frequenza dei difetti isolati. Questi dati dimostrano che i fattori genetici e ambientali, che individualmente sono benigni rispetto alla sintesi del NAD e allo sviluppo embrionale, possono interrompere i processi di sviluppo dell’embrione altamente regolati e influenzare negativamente la gravidanza quando si verifica in combinazione.

Essenzialmente, più forte è la componente genetica, minore è il grado di una componente dietetica / ambientale richiesta per causare carenza di NAD e compromettere lo sviluppo embrionale. Negli esseri umani, una varietà di fattori può compromettere la sintesi di NAD e potenzialmente portare alla sua carenza. Sebbene un apporto dietetico insufficiente di vitamina B3 sia raro oggi, la sintesi del NAD ha anche dimostrato di essere compromessa da fattori fisiopatologici come infiammazione, diabete di tipo 2 e obesità. La chinurenina aminotransferasi (KAT) e la KYNU richiedono il piridossal-fosfato (la forma attiva della vitamina B6) come cofattore e la sua carenza influenza il metabolismo del triptofano. La carenza di vitamina B6 è rara nei paesi sviluppati, ma lo stato di vitamina B6 a basso contenuto plasmatico è stato segnalato in casi di obesità e diabete ed è collegato all’uso di contraccettivi orali, consumo eccessivo di alcol e alcuni farmaci come antiepilettici, interferenti della tiroide, anticoncenzionali ed alcuni antitumorali. Infine, il fumo di sigaretta può ostacolare sia in parte l’assorbimento di niacina, che causare stress ossidativo e interferire con la rigenerazione della forma attiva di NAD. Un ennesimo motivo in più che dovrebbe spingere ogni donna gravida a smettere di fumare.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Cuny H et al. Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117(7):3738-3747.

Moreau JLM et al. Development. 2019; 146(4):dev172957. 

Takahashi N et al. Tohoku J Exp Med. 2018; 244(3):243-248.

Shi H et al., Dunwoodie S. New Engl J Med. 2017; 377(6):544.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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