Polmonite batterica resistente: un nuovo protocollo trova farmaci per bloccarla in anticipo

La resistenza agli antibiotici è il cambiamento che si verifica quando un ceppo batterico cambia il tipo di geni che esprimono, raccogliendo geni che li aiuteranno a sopravvivere e a dividersi nonostante la presenza di un agente tossico. Ciò rende più difficile trattare le persone in quanto gli antibiotici efficaci non sono in grado di arrestare l’infezione in tempo. Ciò, a sua volta, rende l’assistenza sanitaria meno efficiente, con periodi più lunghi in ospedale e un rischio significativo di morte. I batteri di resistenza agli antibiotici si trovano naturalmente nell’ambiente e possono quindi essere raccolti dall’ambiente circostante. Ci sono milioni di batteri resistenti che causano oggi infezioni gravi e, in molti casi, non curabili nel mondo, che ricordano a molti scienziati dei giorni precedenti la moderna era degli antibiotici. Si calcola che la resistenza agli antibiotici causi 20 miliardi $ di costi sanitari aggiuntivi e una perdita di 35 miliardi $ a causa della riduzione della produttività. Circa 700.000 pazienti muoiono ogni anno a causa della resistenza agli antibiotici, che è stata riscontrata nella maggior parte delle specie batteriche, spesso a più farmaci e talvolta a tutti i farmaci noti. Entro il 2050 i decessi correlati alla resistenza agli antibiotici potrebbero arrivare a 10 milioni di persone.

I tempi disperati hanno bisogno di misure disperate. Di conseguenza, gli scienziati, oggi hanno pubblicato un nuovo studio sulla rivista Cell Host and Microbe, dimostrando che i farmaci che impediscono l’acquisizione di tratti di resistenza agli antibiotici trasmessi dal DNA dall’ambiente circostante da parte dei batteri possono impedire ai topi di diventare resistenti all’azione degli antibiotici. La capacità di un batterio di cogliere le caratteristiche genetiche che portano alla sua resistenza all’uccisione o all’inattivazione da parte degli antibiotici è chiamata competenza. L’attuale studio ha dimostrato che i farmaci che inibiscono questa competenza nel comune batterio Streptococcus pneumoniae potrebbero mantenere gli ospiti animali, vale a dire i topi, vivi e sani. Il punto chiave è che questa competenza viene arrestata, ma le cellule batteriche continuano a crescere. Ciò rende difficile per i batteri acquisire tratti di resistenza. Lo S. pneumoniae è un organismo commensale tipicamente innocuo nel naso e nella gola umani. Occasionalmente diventa virulento, come quando si reca in altre parti del corpo per indurre manifestazioni gravi di malattia. Gli antibiotici sono quindi essenziali per curare l’infezione ed eliminarla o sottoporla a controllo fino a quando il sistema immunitario inattiva i batteri.

Tuttavia, quando vengono iniziati gli antibiotici, questi batteri possono acquisire caratteristiche resistenti. Questo è quando la situazione ostile, che coinvolge la presenza di un composto antibiotico che è tossico per il batterio, innesca la cascata di processi che portano alla competenza batterica. In termini semplici, ciò significa solo che i batteri imparano a far fronte a questo fattore di stress sintetizzando alcune macchine cellulari più in grado di rilevare e acquisire geni che aiuteranno la cellula a diventare invulnerabile a quell’antibiotico e a incorporare tali geni nel proprio genoma. In un periodo precedente, il dottor Domenech e il suo team hanno dimostrato che quando i batteri resistenti ai farmaci sono trattati con alcuni antibiotici comuni, hanno formato lunghe catene invece delle tipiche coppie cellulari madre-figlia. I batteri che formano la catena hanno raggiunto la competenza in momenti diversi, prolungando efficacemente la durata della competenza. I farmaci che stimolano la formazione di catene spesso stimolano anche la formazione di biofilm, in cui i batteri producono film appiccicosi per proteggerli dalle cellule immunitarie. La sfida che i ricercatori hanno affrontato nel presente studio era come fermare questo processo, per cui i batteri sono diventati competenti.

Il primo passo è stato scoprire quali batteri avevano sviluppato competenza e quali stavano attivamente crescendo allo stesso tempo. Ciò era cruciale per attuare la nuova strategia che avevano escogitato, che si basava su un’osservazione che avevano fatto. Il ricercatore Arnau Domenech ha spiegato: “Quando le cellule sono sottoposte a stress di crescita, ad esempio in presenza di antibiotici, cercano di trovare una soluzione e diventano resistenti a questi farmaci. La chiave era, quindi, trovare antibiotici che non mettessero sotto i batteri condizioni di stress di crescita. Per fare ciò, abbiamo collaborato con scienziati di Heidelberg, che hanno sviluppato un test ad alto rendimento per testare contemporaneamente le cellule per competenza e crescita”. Hanno esposto i batteri in crescita a 1366 farmaci approvati per controllarli per l’acquisizione di competenza durante questa fase di crescita. Hanno scoperto che con 46 dei farmaci testati, i batteri non sono diventati competenti ma hanno continuato a crescere. Questi includevano farmaci in due categorie: quelli che impedivano alla cellula di mantenere il giusto equilibrio di ioni all’interno e all’esterno della cellula, e quelli che venivano usati per trattare le condizioni psicotiche.

Ancora più importante, non hanno osservato la resistenza ai farmaci trovati qui in quanto non causano stress per la crescita. Il passo successivo è stato quello di eliminare i candidati meno promettenti. I ricercatori hanno scoperto che tutti i farmaci candidati con le migliori prestazioni hanno funzionato allo stesso modo poiché appartenevano tutti a uno dei due gruppi di farmaci. Il meccanismo d’azione era l’interruzione della forza motrice protonica. Questo si riferisce al gradiente elettrochimico, la forza fisico-chimica che trasporta i protoni attraverso la membrana cellulare del batterio e fornisce l’energia per i vari processi cellulari. Il fallimento di questo meccanismo in presenza di questi farmaci provoca un netto cambiamento: le cellule non riescono a secernere un peptide chiamato peptide stimolante la competenza o CSP. Di conseguenza, la sua concentrazione all’esterno della cellula diminuisce. È necessaria una normale concentrazione di CSP per indurre la competenza attraverso un fenomeno chiamato “quorum sensing”, ovvero il senso dei batteri, dal livello CSP totale, indipendentemente dal fatto che essi siano in grado di secernere CSP prima di attivare i loro geni di competenza. In tal caso, tutte le cellule diventano competenti quasi contemporaneamente.

Mentre i lavoratori lo osservavano, videro che questi farmaci bloccavano con successo l’acquisizione di competenza e quindi il trasferimento di geni di resistenza agli antibiotici in ceppi di S. pneumoniae sensibili agli antibiotici. Hanno quindi ripetuto l’esperimento con cellule epiteliali polmonari umane e hanno ottenuto gli stessi risultati. I farmaci proiettati nel presente studio sono stati usati a basse concentrazioni, anche inferiori a quelle necessarie per inibire la crescita. Questo spiega la loro unica attività che risparmia la crescita ma inibisce la competenza. Tuttavia, la loro sicurezza nell’uomo non è ancora stabilita. Poiché la forza motrice protonica è molto richiesta anche per i percorsi non patologici, è necessario fare studi sulla sicurezza per esaminare quanto questa scoperta aiuta ad affrontare il vasto e crescente problema della resistenza agli antibiotici. In caso di successo, gli scienziati hanno davanti a sé una fruttuosa strada di ricerca, identificando i bloccanti delle competenze che impediscono lo sviluppo delle competenze e rendono così possibile il trattamento di tante infezioni che ora sono resistenti. Se ci fosse una combinazione di questo tipo di farmaco con i soliti antibiotici, sarebbe uno strumento molto potente per estendere la portata degli antibiotici per molti altri anni e consentire di combattere con successo molte più infezioni.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Domenech A et al. Cell Host & Microbe 2020 Mar 4.

Straume D et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 Mar 2.

Hirschfeld C et al. Front Microbiol 2020 Feb; 10:3101. 

Domenech A et al. Cell Rep. 2018; 25(9):2390-2400.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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