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Telomeri: i cappucci dei cromosomi che oltre alla longevità ci proteggono dal cancro

Nuovi risultati dal laboratorio di de Lange forniscono la prima prova che l’accorciamento dei telomeri aiuta a prevenire il cancro negli esseri umani, probabilmente a causa del suo potere di ridurre la divisione cellulare. Pubblicati sulla rivista eLife, i risultati sono stati ottenuti analizzando mutazioni in famiglie con anamnesi di cancro eccezionali e presentano la risposta a una domanda vecchia di decenni sulla relazione tra telomeri e cancro. I telomeri, materialmente le punte dei cromosomi, proteggono il materiale genetico. Il DNA nei telomeri si accorcia quando le cellule si dividono, interrompendo alla fine la divisione cellulare quando la riserva dei telomeri è esaurita. Nelle cellule staminali, comprese quelle che generano uova e sperma, i telomeri sono mantenuti dalla telomerasi, un enzima che aggiunge DNA telomerico alle estremità dei cromosomi. La telomerasi non è presente nelle cellule umane normali, tuttavia, motivo per cui i loro telomeri appassiscono. Questo programma di accorciamento dei telomeri limita il numero di divisioni di cellule umane normali a circa 50 (un fenomeno chiamato limite di Hayflick).

L’idea che l’accorciamento dei telomeri potesse essere parte della difesa del corpo contro il cancro è stata proposta per la prima volta decenni fa. Una volta che una cellula tumorale allo stadio iniziale si è divisa 50 volte, gli scienziati hanno immaginato che l’esaurimento della riserva dei telomeri bloccherebbe l’ulteriore sviluppo del cancro. Solo quei tumori che riescono ad attivare la telomerasi supererebbero questa barriera. Le osservazioni cliniche sembravano supportare questa ipotesi. La maggior parte dei tumori clinicamente rilevabili hanno la telomerasi riattivata, spesso attraverso mutazioni. Inoltre, gli esperimenti sui topi hanno dimostrato che l’accorciamento dei telomeri può effettivamente proteggere dal cancro. Nondimeno, le prove per il sistema oncosoppressore dei telomeri sono rimaste sfuggenti negli ultimi due decenni e la sua esistenza negli esseri umani è rimasta. La via dei telomeri oncosoppressori può funzionare solo se nasciamo con telomeri della giusta lunghezza; se i telomeri sono troppo lunghi, la riserva dei telomeri non si esaurirebbe in tempo per fermare lo sviluppo del cancro.

Le cellule tumorali riesprimono la telomerasi; e questo è stato per lungo tempo un assioma su cui i biologi del cancro hanno fanno perno per i loro studi. Dopo il 2000 è stato provato che esiste un meccanismo parallelo di ricostruzione dei telomeri indipendente dalla telomerasi, che a volte è presente anche nelle cellule tumorali. Telomeri più lunghi forniranno alle cellule tumorali ulteriori divisioni durante le quali le mutazioni possono insinuarsi nel codice genetico, comprese le mutazioni che attivano la telomerasi. Per decenni, il laboratorio di de Lange ha studiato il complesso processo di regolazione dei telomeri. Lei e altri hanno identificato una serie di proteine che possono limitare la lunghezza dei telomeri nelle cellule umane in coltura, tra cui una proteina chiamata TIN2. Quando TIN2 è inibito, la telomerasi scorre selvaggia e allunga eccessivamente i telomeri. Ma non era noto se TIN2 regolasse anche la lunghezza dei telomeri alla nascita. Lo stallo è continuato fino a quando i medici del Centro medico dell’Università Radboud in Olanda hanno contattato la Dr.ssa de Lange per parlare di diverse famiglie a rischio di cancro.

È ben noto che quando i telomeri sono troppo corti alla nascita, può insorgere una devastante sindrome da insufficienza midollare, la discheratosi congenita [DC] e sindromi correlate. Le mutazioni missenso in un breve tratto di amminoacidi della proteina TIN2 sono responsabili di circa il 25% dei casi di questa sindrome genetica. I medici hanno scoperto che queste famiglie avevano mutazioni proprio in TINF2, il gene che codifica per la proteina TIN2 strumentale al controllo della lunghezza dei telomeri. Fu allora che chiesero a de Lange di intervenire. Gli scienziati hanno utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR per ingegnerizzare cellule con esattamente le stesse mutazioni di quelle viste nelle famiglie olandesi ed hanno esaminato le cellule mutanti risultanti. Hanno scoperto che le cellule mutanti avevano telomeri completamente funzionali e nessuna instabilità genomica. Erano, a tutti gli effetti, normali cellule sane. Ma c’era una cosa che non andava nelle cellule. I loro telomeri sono diventati troppo lunghi. Allo stesso modo, i telomeri del paziente erano insolitamente lunghi. Questi pazienti hanno effettivamente telomeri che sono molto al di sopra del 99 ° percentile.

La Dr.ssa de Lange ha spiegato: “I dati mostrano che se sei nato con telomeri lunghi, sei a maggior rischio di contrarre il cancro. Stiamo vedendo come la perdita della via del soppressore tumorale dei telomeri in queste famiglie porti a cancro al seno, cancro del colon-retto, melanoma e tumori alla tiroide. Questi tumori normalmente sarebbero stati bloccati dall’accorciamento dei telomeri. L’ampio spettro di tumori in queste famiglie mostra il potere del pathway della soppressione del tumore dei telomeri. Lo studio è una dimostrazione del potere della scienza di base di trasformare la nostra comprensione della medicina. Come i telomeri sono regolati è un problema fondamentale e ancora semi-sconosciuto. E lavorando su un problema fondamentale, siamo finalmente riusciti a capire le origini di una malattia umana”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Schmutz I et al., de Lange T. Elife. 2020 Dec 1; 9:e61235. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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