Sulle origini oscure del lupus: l’indizio dell’anomalia lo dà l’auto-antigene maggiore

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune cronica e sistemica di causa sconosciuta. Si ritiene che l’eziologia della LES sia multifattoriale e includa contributi di entrambi i fattori ambientali, come ormoni, luce ultravioletta, infezione e suscettibilità genetica che sono stati studiati da studi di associazione su tutto il genoma. Poiché la malattia è caratterizzata da iperattività delle cellule B con presenza di immunoglobulina aumentata e una varietà di autoanticorpi nei sieri dei pazienti, la modulazione della funzione delle cellule B è stata considerata come un promettente approccio terapeutico. TRIM21, una proteina nota anche come Ro52 / SS-A, è uno dei principali autoantigeni riconosciuti dagli autoanticorpi anti-SS-A presenti nei sieri delle malattie autoimmuni come la LES e la sindrome di Sjögren. Precedenti studi hanno rivelato che TRIM21 è espresso in modo ubiquitario ma prevalentemente nelle cellule ematopoietiche e indotto da interferoni di tipo I e di tipo II. È stato dimostrato che TRIM21 è espresso a livelli più elevati nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) nei pazienti con LES rispetto ai controlli sani.

Sebbene il ruolo di TRIM21 nella patogenesi della LES sia ancora sconosciuto, studi precedenti suggeriscono fortemente che TRIM21 può agire come un soppressore della risposta autoimmune e infiammatoria e la sua disfunzione può causare lo stato patologico del LES. Adesso un team del dipartimento di Reumatologia dell’Università di Yokohama pensa di aver capito cosa succede nel midollo osseo dei pazienti con lupus. I ricercatori si sono concentrati sui linfociti B, una popolazione di cellule immunitarie deputata alla sintesi di anticorpi. Usando il modello classico da laboratorio, il topo MRL/lpr, hanno potuto appurare che rispetto ai topi sani quelli con lupus sintetizzano più proteina TRIM21 a livello di organi immunitari come timo e milza, piuttosto che precursori del midollo. Hanno reso questi topi geneticamente deficitari per questa proteina ed hanno potuto constatare che lo stato autoimmune andava a peggiorare. I linfociti B produttori di auto-anticorpi si infiltravano maggiormente nella stazione immunitaria maggiore del topo, ovvero la milza, ma queste cellule non mostravano variazione di markers di attivazione, come i recettori superficiali CD80 o CD86.

Neppure i linfociti T avevano variazioni del loro recettore maggiore di superficie, il TCR/CD4, né le cosiddette cellule dendritiche, che gli immunologi sanno bene essere coinvolte in autoimmunità come il lupus stesso. Che costa stava succedendo allora? Sembrava che a causa della deficienza di TRIM21 i linfociti B fossero al centro della tempesta immunologica in modo esclusivo. Per essere sicuri di non prendere un “abbaglio”, i ricercatori hanno raccolto i linfociti B dei topi malati e li hanno paragonati con quelli dei topi sani a livello di biologia molecolare. IRF5 è il fattore di trascrizione noto come uno dei fattori più essenziali per la differenziazione delle cellule B. IRF5 promuove la differenziazione della cellula B in ritardo e regola i fattori di trascrizione necessari per la differenziazione in palsmacell. Nel processo di differenziazione, IRF5 regola l’espressione di IRF4, di conseguenza promuove l’espressione di BLIMP-1, che spinge le cellule B mature a differenziarsi in APC e quindi sopprime l’espressione della proteina BCL-6, che è noto come un inibitore delle plasmacellule.

Ed è qui che entra TRIM21, poiché esso è un enzima che promuove la degradazione di IRF5; ed infatti, i linfociti B deficienti di questo enzima avevano ancora alti livelli di IRF5, il che li rendeva perpetuamente in grado di sintetizzare anticorpi. E tutto entra in consistenza con dati di linfociti B umani sottoposti ad abolizione interferente (siRNA) per IRF5, che riduce la maturazione dei linfociti B a plasmacellule e la produzione di anticorpi. Secondo gli scienziati, questo è il primo rapporto che mostra il ruolo patologico della disfunzione TRIM21 nel modello del topo lupus. L’anticorpo anti-SS-A è osservato nei sieri di pazienti con malattie autoimmuni come il LES e la sindrome di Sjögren, e TRIM21 è uno degli autoantigeni che si legano a questo anticorpo. In che modo l’Ab extracellulare anti-TRIM21 può influenzare la funzione delle proteine intracellulari TRIM21 è un punto importante che non è stato ancora studiato sufficientemente. Sono necessari ulteriori studi per chiarire questo problema. È possibile che l’anticorpo anti-TRIM21 extracellulare invada direttamente la cellula e si leghi al TRIM21 intracellulare, il che può influire sulla funzione.

Ma per adesso i ricercatori si dichiarano soddisfatti, poiché vista l’importanza centrale di TRM21 e degli auto-anticorpi contro di esso nella patogenesi del lupus, pensano di sviluppare strategie terapeutiche dirette contro queste proteine.

A cura del Dr, Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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