Alzheimer: l’infiammazione è guidata da una risposta simile a quella contro i virus

È noto che l’accumulo di placche amiloidi nel cervello umano è scarsamente correlato alla gravità o alla durata della demenza. Ci sono persone senza segni di demenza che ospitano quantità significative di placche amiloidi e grovigli di tau nel cervello, ma mancano notevolmente della robusta attivazione microgliale e della risposta infiammatoria che è associata alla perdita di sinapsi e neuroni. D’altra parte, il cervello delle persone con demenza legato alla malattia di Alzheimer presenta placche amiloidi, grovigli di tau e infiammazione che è coinvolta nella neurodegenerazione. L’infiammazione nella malattia di Alzheimer comporta l’attivazione di due tipi di cellule nel cervello: le cellule immunitarie residenti chiamate microglia e astrociti. Inoltre, ci sono livelli elevati di citochine, molecole prodotte dalle cellule immunitarie per favorire l’infiammazione. Ma la domanda è rimasta: in che modo l’infiammazione cronica nei cervelli con la malattia di Alzheimer porta alla disfunzione neuronale e alla conseguente neurodegenerazione e demenza? Le placche amiloidi nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer hanno una composizione eterogenea; per esempio, alcune possono contenere anche zuccheri, lipidi o acidi nucleici. In precedenza, gli scienziati hanno scoperto che le fibrille amiloidi con acidi nucleici, ma non quelle senza di esse, hanno attivato le cellule immunitarie nel sangue per produrre interferone di tipo 1 (IFN).

L’IFN è una potente citochina prodotta quando le cellule immunitarie rilevano nel loro ambiente acidi nucleici, come quelli che provengono da particelle virali. L’IFN innesca una risposta infiammatoria benefica che è la prima linea di difesa contro le infezioni virali. Sebbene sia meglio noto per la sua capacità di indurre uno stato antivirale nelle cellule, l’IFN è anche coinvolto nella modulazione immunitaria e nei danni ai tessuti associati a condizioni infettive, autoimmuni e di altro tipo. Ma, finora, l’IFN non è stato esplicitamente implicato nella malattia di Alzheimer. In questo progetto, gli scienziati si sono concentrati su ciò che stava accadendo nei cervelli con la malattia di Alzheimer e hanno iniziato studiando se le microglia del cervello erano in grado di rispondere alla combinazione di acido amiloide / acido nucleico producendo IFN. Nel laboratorio del Dr. Hui Zheng, professore di Genetica molecolare e umana e direttore dell’Huffington Center on Aging, che è anche ricercatore senior dello studio, i ricercatori hanno esaminato diversi modelli di topi di Alzheimer. Hanno scoperto che quasi tutti i cervelli degli animali in questi modelli avevano placche contenenti acidi nucleici. La composizione di queste placche non era stata ben caratterizzata prima. È interessante notare che il team ha scoperto che gli stessi cervelli di topo che avevano placche amiloidi con acidi nucleici hanno anche mostrato una firma molecolare che imita una risposta antivirale all’IFN.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che gli acidi nucleici nelle placche hanno attivato la microglia cerebrale, che ha prodotto IFN che a sua volta ha innescato una cascata di reazioni infiammatorie che hanno portato alla perdita di sinapsi tra i neuroni. La perdita di sinapsi è una parte fondamentale della neurodegenerazione e può portare alla perdita di memoria e infine alla demenza. È noto che la perdita di sinapsi è direttamente mediata dal sistema del complemento, che fa parte del sistema immunitario. Comprende un gruppo di proteine ​​che lavorano insieme per eliminare i microbi e le cellule danneggiate, ma è anche coinvolto nell’infiammazione. I ricercatori hanno esaminato il cervello umano con la malattia di Alzheimer per vedere se presentavano caratteristiche simili a quelle che avevano osservato nei modelli murini della condizione. Senza sorpresa, hanno scoperto che i cervelli umani con Alzheimer hanno una profonda attivazione del percorso IFN, suggerendo che meccanismi simili a quello che abbiamo trovato nei topi potrebbero essere coinvolti nella distruzione neuronale nelle persone con la malattia. Questo è importante perché porterebbe a una migliore comprensione di come si manifesta la malattia e suggerire nuove terapie. Sarebbe quindi di grande interesse esaminare più da vicino i componenti molecolari delle placche amiloidi nel cervello di individui con capacità cognitiva e confrontarli con quelli dell’Alzheimer.

I risultati nei modelli murini suggeriscono che è plausibile che le placche che si accumulano nei pazienti con malattia di Alzheimer e quelli in individui non dementi differiscano nel loro contenuto di acidi nucleici. Gli scienziati ritengono che questo lavoro possa anche fornire nuove intuizioni sul cervello che invecchia. Altri lavori hanno dimostrato che anche l’IFN sembra partecipare al normale processo di invecchiamento del cervello. I ricercatori adesso ritengono che valga la pena esplorare ulteriormente la possibilità di modulare l’attività dell’IFN nelle popolazioni che invecchiano. Sebbene i ricercatori sapessero che l’attivazione del complemento ha innescato la perdita di sinapsi, quello che hanno scoperto era la catena di eventi che ha portato a questo risultato. La catena di eventi punta a percorsi mediati dall’IFN che controllano l’attivazione del complemento. Quando gli scienziati hanno bloccato la cascata di reazioni innescate dall’IFN, hanno notevolmente smorzato l’attivazione della microglia e ridotto la perdita di sinapsi nei modelli murini, supportando ulteriormente il ruolo guida dell’IFN in questo processo. Questo studio fornisce un importante progresso nella comprensione di un processo che riassume così il danno neuronale: ovvero, l’IFN controlla l’espressione di più componenti della cascata del complemento e media l’eliminazione delle sinapsi in modo dipendente dal complemento.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Roy ER, Wang B et al., Cao W. J Clin Invest. 2020 Jan 9.

Mudò G et al. J Neuroinflammation. 2019 Feb 18; 16(1):44.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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