Lotta al COVID-19: due studi mappano le proteine del virus verso vaccino e risposte immunitarie

Una proteina prodotta dal sistema immunitario umano può inibire potentemente diversi coronavirus, incluso quello dietro l’attuale focolaio di COVID-19, riferisce oggi un team internazionale di ricercatori. La ricerca rivela che la proteina LY6E compromette la capacità del coronavirus di iniziare l’infezione, il che potrebbe portare a trattamenti per la malattia. Sorprendentemente, i topi privi di Ly6e (la versione del gene del topo) erano altamente sensibili a un coronavirus di topo solitamente non mortale. Sorprendentemente, questo potente effetto inibitorio ha portato a tutti i coronavirus che abbiamo testato, inclusi i responsabili del grave focolaio di SARS nel 2003, il coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) nel 2012 e l’agente causale recentemente emerso di COVID-19. John Schoggins, PhD, professore associato di Microbiologia presso il UT Southwestern Medical Center e uno dei tre autori corrispondenti nel rapporto è il leader di questo studio. La storia inizia molti anni fa quando, come ricercatore post-dottorato presso la Rockefeller University, Schoggins stava controllando i geni antivirali e scoprì che il gene LY6E aumentava inaspettatamente l’infettività del virus che causa l’influenza. Ha continuato questa ricerca su come LY6E ha migliorato l’infezione influenzale dopo essere diventato un membro di facoltà della UT Southwestern e il progetto è attualmente guidato da Katrina Mar, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel suo laboratorio. Nel 2017, Stephanie Pfaender, Ph.D., ricercatrice post-dottorato del laboratorio svizzero di Volker Thiel, PhD, uno dei massimi esperti mondiali di biologia del coronavirus, ha visitato il laboratorio Rice per utilizzare la tecnologia di screening di Schoggins per trovare i geni che inibiscono il coronavirus. Ciò ha portato alla scoperta che LY6E ha inibito potentemente il coronavirus.

Il team aveva lavorato per quasi due anni nel suo studio prima dell’attuale epidemia di coronavirus. Hanno scoperto che la proteina LY6E ha inibito altri coronavirus – quelli implicati nella SARS e nella MERS – quando l’agente patogeno che causa COVID-19 è arrivato all’attenzione mondiale a gennaio. Nelle cellule renali dei primati, che sono spesso utilizzate come modelli nella ricerca sul coronavirus, i ricercatori hanno stabilito che LY6E compromette la capacità del virus di fondersi con le cellule ospiti. Se il virus non è in grado di fondersi con quelle cellule, non può iniziare l’infezione, spiega. Thiel è stato in grado di ottenere un campione di COVID-19 umano dall’attuale epidemia e ha guidato gli sforzi per determinare se LY6E ha inibito anche la fusione del virus COVID-19, scoprendo che lo fa. Nel frattempo, esperimenti sul modello di topo sudoccidentale UT esposto al coronavirus murino che hanno dimostrato che Ly6e è fondamentale per proteggere le cellule immunitarie dalle infezioni. In assenza di Ly6e, le cellule immunitarie – come le cellule dendritiche e le cellule B – diventano più sensibili alle infezioni e il loro numero diminuisce drasticamente. Questo rende più difficile per il sistema immunitario combattere l’infezione, che peggiora la malattia. Tuttavia, gli scienziati hanno sottolineato che il coronavirus del topo utilizzato in questo esperimento è molto diverso dal coronavirus nell’attuale epidemia. Una grande differenza: piuttosto che essere una malattia respiratoria, il coronavirus del topo che hanno studiato infetta il fegato, causando l’epatite. Un’altra differenza: il coronavirus del topo di solito non è letale, ma per i topi privi di Ly6e, è stato mortale. Nonostante queste differenze, è ampiamente accettato come modello per la comprensione dei concetti di base della replicazione del coronavirus e delle risposte immunitarie negli animali.

Poiché LY6E è una proteina presente in natura nell’uomo, gli scienziati sperano che questa conoscenza possa aiutare nello sviluppo di terapie che un giorno potrebbero essere utilizzate per trattare le infezioni da coronavirus. I ricercatori concludono nel loro studio che gli inibitori della fusione antivirale sono stati implementati con successo per l’HIV-1 e che un approccio terapeutico che imita il meccanismo d’azione di LY6E potrebbe fornire una prima linea di difesa contro le nuove infezioni da coronavirus.

Nel numero online della rivista Host, Cell and Microbe nel prossimo 16 Marzo, un team di ricercatori dell’Istituto di immunologia di La Jolla, in collaborazione con i ricercatori dell’Istituto J. Craig Venter, fornisce la prima analisi di potenziali obiettivi per risposte immunitarie contro il nuovo coronavirus. I ricercatori hanno utilizzato i dati esistenti di coronavirus noti per prevedere quali parti di SARS-CoV-2 sono in grado di attivare il sistema immunitario umano. L’autore principale dello studio è Alessandro Sette, professore al Center for Infectious Disease and Vaccine Research a La Jolla. Quando il sistema immunitario incontra un batterio o un virus, si concentra su minuscole caratteristiche molecolari, i cosiddetti epitopi, che consentono alle cellule del sistema immunitario di distinguere tra invasori stranieri strettamente correlati e focalizzare il loro attacco. Avere una mappa completa degli epitopi virali e della loro immunogenicità è fondamentale per i ricercatori che tentano di progettare vaccini nuovi o migliorati per proteggersi dal COVID-19. Mentre gli scienziati attualmente sanno molto poco su come il sistema immunitario umano risponde alla SARS-CoV-2, la risposta immunitaria ad altri coronavirus è stata studiata ed è disponibile una quantità significativa di dati sugli epitopi. Altri quattro coronavirus circolano attualmente nella popolazione umana. Causano sintomi generalmente lievi e insieme sono responsabili di circa un quarto di tutti i raffreddori stagionali. Ma ogni pochi anni, emerge un nuovo coronavirus che causa gravi malattie come nel caso di SARS-CoV nel 2003 e MERS-CoV nel 2008. Tuttavia, SARS-CoV-2 è più strettamente correlato a SARS-CoV, che succede anche a essere il coronavirus meglio caratterizzato in termini di epitopi.

Conoscere l’immunogenicità di alcune regioni virali o, in altre parole, a quali parti del virus il sistema immunitario reagisce e con quale intensità è di immediata rilevanza per la progettazione di promettenti candidati al vaccino e la loro valutazione. Per il loro studio, gli autori hanno usato i dati disponibili dall’Immune Epitope Database (IEDB) basato su LJI, che contiene oltre 600.000 epitopi noti di circa 3.600 specie diverse, e Virus Pathogen Resource (ViPR), un archivio complementare di informazioni sui virus patogeni. Il team ha compilato epitopi noti da SARS-CoV e ha mappato le regioni corrispondenti a SARS-CoV-2. Sono stati in grado di mappare 10 epitopi delle cellule B sul nuovo coronavirus e, a causa della somiglianza complessiva ad alta sequenza tra SARS-CoV e SARS-CoV-2, esiste un’alta probabilità che le stesse regioni immunodominanti in SARS-CoV siano anche in SARS-CoV-2 è dominante. Cinque di queste regioni sono state trovate nella spike glycoprotein, che forma la “corona” sulla superficie del virus che ha dato il nome ai coronavirus. Altre due nella proteina di membrana, che è incorporata nella membrana che avvolge il guscio proteico protettivo attorno al genoma virale e tre nella nucleoproteina, che costituisce il guscio. In un’analisi simile, anche gli epitopi delle cellule T erano per lo più associati alla glicoproteina “spike” e alla nucleoproteina. Un recente studio condotto da scienziati dell’Università del Texas ad Austin ha determinato la struttura tridimensionale della proteina “spike”, che ha permesso al team di La Jolla di tenere conto dell’architettura spaziale della proteina nel prevedere gli epitopi. Questo approccio ha confermato due delle probabili regioni epitopiche che avevano predetto in precedenza.

Per somiglianza di approccio, il team ha verificato 12 su 17 epitopi di cellule T SARS-CoV-2 identificati in base a somiglianze di sequenza con SARS-CoV. E il Dr. Sette ha concluso: “Il fatto che abbiamo scoperto che molti epitopi di cellule B e T sono altamente conservati tra SARS-CoV e SARS-CoV-2 fornisce un ottimo punto di partenza per lo sviluppo del vaccino. Strategie per i vaccini che colpiscono specificamente queste regioni potrebbe generare un’immunità non solo incrociata ma anche relativamente resistente all’evoluzione in corso del virus”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Grifoni A, Voic H et al., Sette A. J Virol. 2020 Mar 4. 

Paul S et al. Front Immunol. 2020 Feb 5; 10:3151. 

Yu J, Murthy V, Liu SL. Viruses 2019 Nov 14; 11(11).

Upadhyay G. Front Immunol. 2019 Apr 24; 10:819.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2447 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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