La malattia di Lorenzo: fra storia ed evoluzione della sua comprensione e delle possibilità di cura

Breve storia della malattia

L’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X o XALD, è il disturbo perossisomiale più comune che colpisce sia i maschi che le femmine, con un’incidenza di nascita stimata di circa 1/14.700. Il primo caso di ALD cerebrale fu pubblicato da Haberfeld e Spieler nel 1910. Descrivevano un ragazzo che era stato bene fino all’età di 3 o 4 anni quando si notoò che la sua pelle cominciava a schiarire. All’età di 6 e 1/2 anni, fu colto da disturbi clinici, perse la parola, la capacità di camminare e morì all’età di 7 anni. L’esame post-mortem ha mostrato atrofia surrenale e ampia demielinizzazione con accumulo perivascolare di linfociti e plasmacellule sul bordo anteriore della lesione mielinica. Schilder descrisse diversi casi nel 1912, 1913, 1924 e quindi a quel tempo ALD divenne noto come malattia di Schilder. Il Dr. Michael Blaw, infine, ha introdotto il termine adrenoleucodistrofia nel 1970.

Basi genetiche e cliniche di fondo

L’ALD è causato da una mutazione del gene ABCD1 che codifica per un trasportatore per acidi grassi saturi a catena molto lunga (VLCFA) nel perossisoma per β-ossidazione. Studi di collegamento in una famiglia nel 1980 hanno mostrato che il gene per ALD è mappato su Xq28. Il locus è stato ulteriormente definito nel 1988 da Aubourg e Sack da studi in una famiglia ALD in cui il gene ALD si è separato con il gene per daltonismo. Nel 1993, il gene ALD, ABCD1, è stato identificato da Mosser et al. (Mosser et al., 1993). Il gene ABCD1 codifica per la proteina transmembrana perossisomiale, la proteina ABCD1, nota anche come ALDP, che ha la struttura di un mezzo trasportatore ABC e trasporta acidi grassi molto lunghi, saturi e a catena diritta come esteri del Coenzima A nel perossisoma, dove vengono degradati tramite β-ossidazione. Da aprile 2019, sono note più di 2.700 mutazioni di ABCD1 di cui 812 non ricorrenti e 248 varianti di significato sconosciuto.

Non esiste alcuna correlazione tra fenotipo e genotipo. La maggior parte degli uomini e delle donne con ALD ha la adrenomieloneuropatia (AMN), una malattia del midollo spinale lentamente progressiva; per gli uomini, in genere a partire dai 30 anni, e donne che iniziano dopo la menopausa. Tuttavia, il 35-40% dei maschi con ALD può sviluppare una demielinizzazione cerebrale infiammatoria rapidamente progressiva che raggiunge il picco tra 3 e 10 anni. Circa il 20% dei maschi adulti con AMN sviluppa anche malattie cerebrali che progrediscono rapidamente verso la disabilità e la morte. Inoltre, le ghiandole surrenali sono comunemente colpite da un rischio a vita di insufficienza surrenalica dell’80% nei maschi con ALD. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche può arrestare la demielinizzazione cerebrale se fatto prima dei sintomi neurologici e prima che si verifichi una malattia cerebrale avanzata.

Basi metaboliche del difetto

I lipidi contenenti VLCFA si accumulano in tutti i tessuti; tuttavia, il cervello, il midollo spinale, la corteccia surrenale e le cellule di Leydig del testicolo hanno il maggior aumento di questi lipidi. I VLCFA sono principalmente esterificati con colesterolo e glicerofosfolipidi, con conseguente patologia (Johnson, Schaumburg e Powers, 1976). Gli studi dimostrano che anche altri lipidi come il colesterolo libero, gli ossisteroli, i gangliosidi e i plasmalogeni possono contribuire alla fisiopatologia dell’ALD. Comprendere in che modo l’accumulo di VLCFA porta all’insufficienza surrenalica, alla rapida malattia infiammatoria del cervello nella ALD cerebrale (CALD) e alla graduale perdita di funzione nella malattia del midollo spinale sono alcuni degli argomenti della ricerca attuale sulla ALD. La scoperta più sorprendente è stato un aumento dei VLCFA con un aumento di 17 volte del componente grasso C26:0 rispetto al controllo, nella fosfatidilcolina dai campioni di sostanza bianca. Queste analisi dimostrano che l’aumento del fosfatidilcolina-VLCFA precede l’inizio della demielinizzazione. Studi molecolari hanno dimostrato che l’eccesso di C26:0 interrompe la stabilità della membrana.

Questa fosfatidilcolina VLCFA nella membrana mielinica può provocare cambiamenti nell’integrità strutturale della mielina e portare alla distruzione immunologica mediata della mielina che è caratteristica dell’ALD cerebrale. Nella sostanza bianca demielinizzante “attiva” del cervello ALD, vi è un marcato eccesso di esteri del colesterolo contenente VLCFA e una quantità ridotta di colesterolo libero. Il livello normale di esteri del colesterolo e il contenuto anomalo di VLCFA nella sostanza bianca ALD “intatta”, indicano che l’accumulo di esteri di colesterolo VLCFA nella sostanza bianca demielinizzante “attiva” è un fenomeno secondario. L’eccesso di VLCFA nei macrofagi e nella microglia eliminati dai detriti di mielina non può essere degradato a causa della mancanza di ABCD1. A causa dell’infiammazione derivata da questi disturbi metabolici, si instaura in parallelo il fenomeno dello stress ossidativo che può ossidare il colesterolo portando alla formazione di suoi derivati ossidati. Questi a loro volta, come il cane che si morde la coda, possono rinnovare il fenomeno infiammatorio.

Medicina diagnostica

Storicamente, la diagnosi di ALD nei ragazzi è stata stabilita dal neuroimaging a seguito dei primi sintomi di deficit dell’attenzione e disturbo da iperattività, insuccesso scolastico, difficoltà di comprensione del linguaggio, disturbi del comportamento e declino della scrittura. All’inizio degli anni ’80, la misurazione degli acidi grassi a catena molto lunga nel plasma ha fornito un test diagnostico affidabile. Ha permesso che la diagnosi sospettata dal neuroimaging (inizialmente tomografia computerizzata e successivamente MRI) fosse confermata biochimicamente mediante la misurazione del VLCFA lipidico totale nel plasma tramite spettrometria (LC-MS). Una volta che il gene ABCD1 era noto, il sequenziamento del gene ABCD1 è stato utilizzato in modo diagnostico poiché l’analisi della mutazione ABCD1 della famiglia migliora la diagnosi delle donne affette da ALD poiché il test del plasma VLCFA ha un tasso di falsi negativi del 20%.

Nel febbraio 2016, il Segretario alla Salute Umana statunitense ha firmato la raccomandazione di aggiungere ALD al panel di screening uniforme raccomandato negli Stati Uniti. A partire da ottobre 2019, 14 stati e il Distretto di Columbia stanno sottoponendo a screening tutti i neonati per ALD, 3 stati sono sottoposti a screening pilota ALD e altri Stati stanno pianificando di iniziare entro il prossimo anno. La diagnosi precoce attraverso lo screening familiare di maschi a rischio e, a partire da dicembre 2013 negli Stati Uniti, lo screening neonatale ha fornito la speranza di un trattamento efficace per la malattia di Alzheimer. Nel 2019 anche i Paesi Bassi hanno iniziato un programma sperimentale di screening. L’insufficienza surrenalica è rara nelle femmine di ALD, ma l’identificazione precoce della malattia surrenalica salverà la vita dei maschi di ALD che possono soccombere alla crisi surrenale senza somministrazione di cortisolo.

Interventi terapeutici

Poiché i VLCFA svolgono un ruolo cruciale nella patogenesi dell’ALD, i primi studi per normalizzare il VLCFA nell’ALD attraverso la restrizione dietetica del VLCFA, seguito dal solo acido oleico e quindi dall’olio di Lorenzo, una miscela 4: 1 di trigliceridi di acido oleico ed erucico, furono processati, ma tutti furono senza miglioramento neurologico o endocrino. L’olio di Lorenzo insieme a una dieta a basso contenuto di grassi è stato somministrato a 89 ragazzi XALD asintomatici in uno studio aperto, non controllato con placebo. Dopo un follow-up medio di 6,9 anni, il 24% ha sviluppato CALD; tuttavia, rispetto ai dati storici, la percentuale di ragazzi che avrebbero sviluppato CALD era del 37% suggerendo un effetto protettivo. All’inizio, si pensava che il meccanismo dell’olio di Lorenzo fosse attraverso l’inibizione competitiva dell’allungamento a catena degli acidi grassi saturi, fornendo un eccesso di precursori di acidi grassi monoinsaturi. Gli studi passati nel cervello post-mortem del CALD che erano sull’olio di Lorenzo non hanno mostrato prove di acido erucico nei lipidi cerebrali. Tuttavia, studi successivi su ratti hanno mostrato che l’acido erucico è entrato nel cervello ed è stato degradato o allungato a catena ad acido nervonico.

Le statine abbassano il colesterolo LDL, questo si sa. Nel 1998, Singh et al. hanno riferito che i pazienti con ALD trattati con lovastatina hanno normalizzato il loro VLCFA plasmatico. Un altro studio randomizzato di crossover in doppio cieco che ha confrontato lovastatina con placebo non ha mostrato normalizzazione della C26:0 in pazienti con ALD. Morato et al. ha dimostrato che pioglitazone, un attivatore del recettore PPARγ, interrompe la degenerazione assonale nel topo Abcd1 ripristinando i mitocondri. Recentemente è stato sviluppato un derivato del pioglitazone ed è attualmente in fase di valutazione in uno studio multinazionale, controllato con placebo per la AMN. Più fattibilmente, dato che il difetto metabolico della malattia è dato dal cosiddetto stress del reticolo endoplasmatico (ERS), è stata provata la terapia pilota con un acido biliare, l’acido tauro-ursodesossicolico (TAUDC), che attenua gli effetti destabilizzanti degli stress sul reticolo endoplasmatico cellulare. IL TAUDC è, tra l’altro, un farmaco approvato, ampiamente usato e scevro da effetti collaterali importanti.

Altre possibilità in sperimentazione

Una combinazione di più antiossidanti ad alte dosi è stata recentemente dimostrata per normalizzare i markers per danni ossidativi e infiammazione in un piccolo studio in aperto su pazienti adulti con AMN. Inizialmente si era puntato all’acetil-cisteina (NAC, che risulta molto efficace in vitro); in seguito si è deciso puntare su molecole che attraversano più facilmente la barriera ematoencefalica, come l’acido lipoico. Nel 2017 è stato segnalato uno studio su 17 ragazzi con ALD affetti da malattia cerebrale allo stadio iniziale, che hanno ricevuto la terapia genica virale Lenti-D ABCD1. Non è stata osservata alcuna morte per trattamento o rigetto da trapianto (GVHD). Quindici dei ragazzi sopravvissero; uno è deceduto per un rapido deterioramento neurologico e l’altro, che aveva evidenza di una rapida progressione della malattia alla risonanza magnetica, si è ritirato dallo studio per sottoporsi a trapianto di cellule staminali allogeniche ed è morto per complicanze. Tutti e 15 i ragazzi sopravvissuti sono rimasti liberi da gravi disabilità funzionali dopo 24 mesi. Oltre alla correzione genica lentivirale ex vivo, è in corso di valutazione la terapia genica basata su virus adeno-associati 9 (AAV9).

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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