La sindrome di Mitchell: quella misteriosa condizione genetica che però sembra già avere la cura

Il cervello ha grandi quantità di lipidi, che sono fondamentali per il corretto funzionamento del sistema nervoso. La rottura anormale dei lipidi nel cervello e nel sistema nervoso periferico è associata a diverse malattie neurodegenerative. Nei vertebrati e negli insetti superiori, gli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) sono scomposti esclusivamente in piccoli organelli intracellulari chiamati perossisomi da una serie di reazioni iniziate da un enzima chiamato Acyl-CoA ossidasi 1 (ACOX1). La perdita di ACOX1 nell’uomo provoca deficit di ACOX1, che causa una malattia neuroinfiammatoria fatale ad esordio precoce e morte in giovane età. Uno studio condotto da ricercatori del Baylor College of Medicine riporta che una variante iperattiva dell’enzima acil-coenzima A ossidasi produce livelli elevati di acqua ossigenata (H2O2) e provoca un disturbo neurodegenerativo a insorgenza tardiva precedentemente non identificato. Il team ha chiamato questa nuova sindrome “malattia di Mitchell” in riferimento al primo paziente a cui è stato diagnosticato questo disturbo. Esperimenti con moscerini della frutta hanno rivelato che la malattia di Mitchell causata da un enzima ACOX1 iperattivo e da una carenza del gene ACOX1 sono disturbi molecolari molto distinti. Nelle mosche, il bezafibrato, un farmaco anti-colesgerolo comunemente prescritto, ha soppresso i sintomi della carenza di ACOX1 mentre la N-acetilcisteina ammide (NACA), un derivato migliorato del noto integratore antiossidante N-acetil-cisteina (NAC), ha fortemente invertito gli effetti tossici dell’enzima ACOX1 iperattivo nella malattia di Mitchell.

Questo studio è iniziato quando un paziente con sconcertanti sintomi neurologici si è arruolato nel Undiagnosed Diseases Network (UDN) su suggerimento dei Drs. Tiphanie Vogel, Soe Mar e Robert Buccelli, i suoi operatori sanitari e coautori di questo studio. Nel confrontare il DNA del paziente e dei suoi genitori, il team ha identificato una mutazione nel paziente che ha provocato una singola sostituzione di aminoacidi (N237S) nella proteina ACOX1. Questo cambiamento è stato osservato solo nel paziente e non era presente nel DNA dei suoi genitori, indicando che il paziente aveva una mutazione de novo, o nuova, su questo gene. Con l’aiuto di uno strumento di corrispondenza genica online, GeneMatcher, il team ha trovato altri due pazienti che avevano la stessa nuova mutazione nel gene ACOX1. Tutti e tre i pazienti, che variavano dai 3 ai 12 anni al momento dell’insorgenza della malattia, presentavano caratteristiche cliniche notevolmente simili, inclusa la degenerazione dei nervi periferici che causava una progressiva perdita di mobilità e udito. I tre individui avevano varianti identiche, una chiara indicazione che la disfunzione di ACOX1 era probabilmente la causa dei sintomi. Tuttavia, questa scoperta inizialmente ha confuso i ricercatori: l’unico disturbo noto correlato all’ACOX1 descritto nella letteratura medica a quel tempo presentato in tenera età durante l’infanzia era con convulsioni, grave declino cognitivo, neuroinfiammazione e accumulo di VLCFA nel plasma. Ancora più importante, è stato causato dalla mancanza dell’enzima. Per risolvere questo enigma, il team si è rivolto ai moscerini della frutta, le drosofile.

La prima sorprendente scoperta fatta dall’autore principale, Hyunglok Chung, è stata che la proteina ACOX1 è abbondante ed è fondamentale per il mantenimento della glìa (astrociti), cellule che supportano i neuroni. Ciò ha scoperto un ruolo precedentemente sconosciuto dei perossisomi nelle cellule gliali e ha aperto la strada a ulteriori esperimenti. Per capire come le varianti ACOX1 influenzano la funzione della glia, hanno generato due linee mutanti di mosca, la prima mancava di entrambe le copie del gene ACOX1 e la seconda, portava la mutazione sostitutiva (ACOX1 p.N237S) trovata nei pazienti in uno dei copie. Le mosche prive di ACOX1 imitavano i sintomi della carenza di ACOX1 nell’uomo, inclusi livelli elevati di VLCFA insieme a drammatica perdita di glia e neuroni e progressivamente compromissione della funzione neuronale. Quando i ricercatori hanno ridotto la sintesi di VLCFA in queste mosche somministrando bezafibrato, hanno osservato miglioramenti significativi nella durata della vita, nella visione, nella coordinazione motoria e nella funzione neuronale, implicando livelli elevati di VLCFA e il loro eccessivo accumulo in glia come un importante contributo. Contrariamente alla perdita di ACOX1, un ACOX1 iperattivo derivante dall’introduzione di una singola sostituzione di aminoacidi provoca la malattia di Mitchell. Tipicamente, la scomposizione di VLCFA per l’azione enzimatica di ACOX1 produce piccole quantità di specie di ossigeno altamente reattive, ma le cellule gliali le neutralizzano rapidamente. Tuttavia, nella malattia di Mitchell, l’ACOX1 iperattivo produce abbondanti quantità di ROS tossici che portano alla distruzione della glia e dei loro neuroni vicini.

Gli effetti dannosi dovuti all’ACOX1 iperattivo sono stati potentemente invertiti con l’antiossidante, N-acetil cisteina ammide (NACA). Tuttavia, il NACA non ha soppresso la letalità o gli effetti tossici nelle mosche prive di ACOX1, una chiara indicazione che le due malattie agiscono attraverso percorsi completamente diversi e devono essere trattate con due distinte strategie terapeutiche. Tuttavia, poiché il bezafibrato della droga è risultato efficace contro alcune alterazioni molecolari indotte da questo enzima anomalo, i ricercatori pensano di affrontarlo per la cura di questa condizione. Hugo J. Bellen, corrispondente autore, professore presso il Baylor College of Medicine e investigatore presso il Texas Children’s Hospital e anche presso il Howard Hughes Medical Institute, ha commentato: “Questo studio è un ottimo esempio di come combinare l’esclusivo approccio scientifico del team UDN con il potere di la genetica del moscerino della frutta sta facilitando progressi rapidi e fenomenali nella ricerca sulle malattie rare: siamo in grado di affrontare casi di pazienti con condizioni misteriose, scoprire nuove malattie e trovare diagnosi molecolari definitive per loro, fare progressi significativi nel svelare la patogenesi di questi romanzi malattie e identificare rapidamente e testare nuove opzioni terapeutiche promettenti. Negli ultimi tre anni abbiamo identificato con successo più di 25 geni che causano malattie, un compito che in genere richiede dieci anni”.

Lo studio sta per essere pubblicato sulla rivista Neuron.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

BBA Mol Cell Biol Lipids 2019 Apr; 1864(4):567-576.

Siong Tan HW et al. Autophagy 2019; 15(8):1455-59. 

Chen XF, Tian MX et al. EMBO Rep. 2018 May; 19(5). 

An HJ, Lee B et al. Biol Pharm Bull 2018; 41(1):29-35.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2443 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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