Strategia anti-demenza: gli antiossidanti precoci dopo l’ictus per abbassare il rischio

Attualmente stiamo affrontando un’epidemia di demenza, con stime che dimostrano che entro il 2050 saranno colpite circa 131 milioni di persone. Ogni 10 secondi un paziente viene diagnosticato in tutto il mondo. Poiché le forme comuni di demenza si verificano negli anziani, ritardare l’insorgenza o il peggioramento della compromissione cognitiva potrebbe tradursi in una significativa riduzione dell’incidenza della malattia. Le stime hanno dimostrato che dell’enorme numero di casi previsti entro il 2050, circa 23 milioni potrebbero essere evitati se l’insorgenza della malattia potesse essere ritardata di 2 anni. Nonostante l’ambizione di identificare una terapia di modifica della malattia o una cura per la demenza entro il 2025 fissata dal vertice della demenza del G8 nel 2013, i risultati finora non sono molto incoraggianti. Ad oggi vi è una crescente evidenza dell’associazione di fattori di rischio vascolare come ipertensione, colesterolo alto o diabete mellito con compromissione cognitiva e demenza tipo Alzheimer. Sfortunatamente, la semplice gestione di questi fattori di rischio ha avuto scarso effetto nel ridurre l’incidenza della demenza. Questi fattori, tuttavia, aumentano fortemente il rischio che un paziente soffra di un ictus ischemico e un ictus incidente raddoppia il rischio di demenza. Dallo studio di Saver et al. pubblicato nel 2006, sappiamo che ogni ora in cui non si verifica il trattamento il cervello perde tanti neuroni come fa in 3,6 anni di normale invecchiamento.

Queste perdite neuronali si verificano attraverso la necrosi ischemica nel nucleo dell’infarto, ma possono essere prolungate fino a 2 settimane dopo l’insulto ischemico nell’area “penombra” che circonda il nucleo ischemico attraverso un altro tipo di morte cellulare, chiamata apoptosi. Nell’apoptosi i radicali liberi hanno un ruolo importante. Decine di studi hanno mostrato consistenti aumenti dello stress ossidativo dopo un ictus ischemico. Come hanno sottolineato gli autori in uno studio precedente, lo stress ossidativo aumenta principalmente dopo l’ictus cardioembolico, seguito dall’ictus lacunare, con uno scoppio meno prolungato della generazione di specie ossidative (ROS) dopo l’ictus trombotico. Esiste una considerevole sovrapposizione tra la patogenesi ossidativa indotta dallo stress nell’ictus ischemico e la malattia di Alzheimer, tra cui la disfunzione mitocondriale (i mitocondri sono i principali generatori di energia nelle cellule), il sovraccarico di calcio delle cellule, l’attivazione di diversi enzimi distruttivi dall’eccesso intracellulare calcio, trascrizione ed espressione di geni aberranti, induzione dell’autofagia (un processo mediante il quale le cellule degradano le proprie proteine ​​e organelli citoplasmatici) e l’attivazione delle risposte infiammatorie. Nonostante i risultati promettenti delle molecole antiossidanti in modelli animali di ictus ischemico, gli studi clinici sull’uomo sono stati deludenti probabilmente a causa della somministrazione tardiva e della selezione errata dei pazienti.

Tuttavia, in uno studio pubblicato nel 2019, l’edaravone (una molecola antiossidante) somministrato entro 48 ore dalla rivascolarizzazione endovascolare nell’ictus ischemico acuto è stato associato a una maggiore indipendenza funzionale alla dimissione ospedaliera, a una bassa mortalità in ospedale e a una ridotta emorragia intracranica dopo il ricovero in uno studio che ha arruolato oltre 10.000 pazienti. Più recentemente in un rapporto presentato alla International Stroke Conference 2020, il nerinetide o NA1, una molecola che riduce l’ossido nitrico endogeno (anche una specie ossidativa) generato all’interno della cellula durante l’ischemia, ha migliorato l’esito dei pazienti con ictus ischemico sottoposti a trombectomia endovascolare. Sfortunatamente, NA1 ha interagito con alteplase, limitando la sua efficienza nei pazienti che erano anche trombolizzati. Gli antiossidanti sono stati valutati anche in pazienti affetti da malattie degenerative, inclusa la malattia di Alzheimer, con risultati promettenti in modelli animali ma risultati inconcludenti in studi clinici. Le strategie terapeutiche sono ostacolate dal duplice ruolo delle specie ossidative nell’organismo. Da un lato, l’aumento della produzione di ROS contribuisce alle condizioni croniche legate all’età e, dall’altro, le specie ossidanti funzionano come molecole di segnalazione in percorsi critici per la sopravvivenza cellulare.

Tuttavia, sulla base delle prove convincenti dell’implicazione dello stress ossidativo nella patogenesi della demenza vascolare e del ruolo cardine dei mitocondri, le molecole che agiscono come antiossidanti mirati ai mitocondri mostrano risultati promettenti in modelli animali di malattie neurodegenerative. Migliorano la funzione mitocondriale dopo ischemia coronarica / riperfusione nei ratti e alcuni sono già stati sviluppati in farmaci usati negli studi clinici su pazienti diabetici di tipo 2. In considerazione dell’implicazione dello stress ossidativo nella genesi della demenza senile, gli autori ipotizzano che con l’invecchiamento, in presenza di cerebrovasculopatia ben consolidata e possibilmente con un contributo genetico, la demenza si sviluppa lentamente senza compromissione cognitiva clinicamente evidente. Tuttavia, dopo un ictus c’è un improvviso scoppio dello stress ossidativo che accelera la patogenesi della demenza e porta a un deterioramento cognitivo clinicamente evidente. Se questa ipotesi fosse dimostrata, la ragione per raggiungere il trattamento antiossidante nell’ictus ischemico acuto sarebbe rafforzata. Ulteriori studi in questa direzione con lunghi periodi di follow-up sarebbero necessari. Tuttavia, in considerazione dell’alta incidenza e prevalenza della malattia, i risultati potrebbero essere gratificanti.

Chi volesse approfondire, in archivio (Aprile 2017) è presente un articolo-recensione sui meccanismi dell’ictus; e come gli antiossidanti e le molecole neurotrofiche possono aiutare il processo di recupero del danno. 

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Menon B et al. J Neurosci Rural Pract 2020; 11(1):156. 

Hantikainen E et al. Nutrition. 2020 Jan 11; 73:110723. 

Tabrizi R et al. J Diab Metab Disord. 2019; 18(2):585. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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