HomeRICERCA & SALUTEMalattia di Huntington: perchè condivide meccanismi con l'artrite reumatoide?

Malattia di Huntington: perchè condivide meccanismi con l’artrite reumatoide?

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica che causa dolore e gonfiore alle articolazioni. Come una malattia autoimmune, può interessare anche altri organi, inclusi cuore e vasi sanguigni. Il trattamento della malattia è migliorato negli ultimi 20 anni, ma il 10-20% dei pazienti non risponde a nessun farmaco. Utilizzando nuovi strumenti analitici, i ricercatori della University of California di San Diego School of Medicine e dell’Icahn Mount Sinai School of Medicine, hanno decodificato il paesaggio epigenetico per l’artrite reumatoide. L’epigenetica è lo studio di processi che alterano la struttura del gene senza modificare la sequenza del DNA stesso. Queste modifiche al DNA sono essenziali per la crescita e lo sviluppo umano e cambiano durante la vita delle persone. I cambiamenti epigenetici sono influenzati da una varietà di fattori ambientali, tra cui stress, attività e scelte di vita. Nel rivelare l’epigenoma della AR (le proteine ​​e le molecole che modificano il DNA e condizionano i geni), gli scienziati della Medicina Traslazionale presso l’Università di San Diego hanno fatto una scoperta sorprendente: una sovrapposizione tra le cause dell’AR e della malattia di Huntington (HD), una malattia genetica cerebrale ben conosciuta, ma incurabile e fatale.

Il team non si aspettava di trovare una sovrapposizione tra l’artrite reumatoide e la malattia di Huntington, ma scoprire l’inaspettato è stata la ragione per cui hanno sviluppato una nuova tecnologia. Ora che hanno scoperto questa connessione, potrebbe aprire una porta per le opzioni di trattamento per le persone che vivono con entrambe le malattie. Confrontare diversi tipi di dati epigenomici è difficile perché implica una varietà di sottoinsiemi di dati diversi che normalmente non possono essere analizzati insieme, compresi vari metodi in cui il DNA viene modificato. L’approccio investigativo utilizzato dal gruppo di ricerca riguardava lo sviluppo di un nuovo algoritmo, o un insieme di regole computazionali, chiamato EpiSig, che integrava e riduceva il numero di combinazioni epigenetiche nei geni dei pazienti con AR. Firestein e la squadra hanno studiato l’epigenoma nelle cellule dalle articolazioni dei pazienti con AR. I pazienti con osteoartrite, servito come gruppo di controllo. Entrambi i set di dati sono stati analizzati attraverso un processo espansivo che esamina le modificazioni della cromatina, del DNA e delle sue proteine (istoni).  I risultati hanno prodotto 12 terabyte di dati che sono stati poi analizzati utilizzando EpiSig.

 Il team potrebbe quindi identificare nuove vie di segnalazione cellulare. Uno di questi coinvolge una proteina che interagisce con l’huntingtina (il gene mutato HD) chiamata HIP-1, che si esprime anche nel tessuto cartilagineo. Studi precedenti hanno scoperto che l’HIP1 è associata al movimento cellulare nel cancro. Tuttavia, HIP1 è particolarmente importante in questo percorso e il suo potenziale coinvolgimento in oncologia ci ha portato a pensare che questo potrebbe essere particolarmente interessante e che vale la pena esplorare ulteriormente. Altri geni differenziati in questo percorso includono PI3K, proteina attivatore-2, istone deacetilasi (HDAC-1) e proteina da shock termico (Hsp70). Gli scienziati sono particolarmente incuriositi dal potenziale uso di inibitori dell’istone deacetilasi per rimodellare l’epigenoma e alterare l’attività del potenziatore, modificando in tal modo le forme aggressive di RA. Inoltre, sono stati identificati i motivi dei fattori di trascrizione che distinguono l’AR dall’artrosi ei motivi bZip sono stati particolarmente etichettati. Questi motivi giocano un ruolo critico nella regolazione delle metalloproteinasi e delle citochine, che sono patogene nell’AR ma non nell’Huntington.

Ma queste non sono le uniche connessioni scoperte fra malattia di Huntington ed artrite reumatoide. Riguardano anche una potenziale cura comune alle due condizioni, un antibiotico chiamato minociclina. La minociclina è un analogo della tetraciclina che è stato utilizzato per oltre 30 anni, ed è stato approvato dalla FDA statunitense per il trattamento di alcune malattie a trasmissione sessuale e dell’artrite reumatoide. Questo antibiotico sembra efficace come antinfiammatorio per altre condizioni mediche, altre autoimmunità come la sclerosi multipla ma soprattutto contro malattie del sistema nervoso. La minociclina, infatti, è più abile della tetraclcilina nel passare la barriera emato-encefalica ed è dimostrato che contrasta l’infiammazione sperimentale nel caso di trauma midollare, neuropatia diabetica, malattia di Parkinson, SLA ed anche la malattia di Huntington e i suoi aspetti neurodegenerativi. Già nel 2000, alcuni ricercatori avevano testato gli effetti della minociclina in un comune modello di topo transgenico (R6/2) che simula la HD, riportando che sia la progressione della malattia che la mortalità degli animali erano abbastanza rallentate.

Fra i meccanismi invocati dalla minociclina per far ciò vi è il blocco di proteine ed enzimi infiammatori (IL-6, cPLA2, iNOS, MMP-3) che sono regolarmente espresse in condizioni come l’artrite reumatoide. L’antibiotico, però, inibisce anche enzimi chiamati caspasi-1 e caspasi-3, che operano la morte cellulare programmata in molte patologie genetiche e nervose, fra cui proprio il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington (HD). Anche l’infiammazione cronica subclinica è una componente che la HD condivide con svariate patologie immunitarie e non, sebbene il suo substrato originale sia genetico e non immune. A causa delle alterazioni proteiche derivate dalla malattia, il sistema immunitario del cervello (microglìa) deve sbarazzarsi degli aggregati di proteina mutata. Per far ciò si instaura un meccanismo che gioca su citochine ed infiammazione non tanto diverso da quello di altre situazioni. E in questo frangente, si è visto che c’è un ulteriore segnale metabolico in comune fra malattia di Huntington e artrite reumatoide: la via della chinurenina. Questa molecola deriva dal metabolismo dell’aminoacido triptofano e mette in gioco una proteina centrale per regolare immunità e tumori: il recettore AhR.

Quando il recettore AhR si attiva nelle cellule immunitarie, queste diventano meno efficaci nella loro attività di sorveglianza. Ed è proprio così che agiscono i tumori ed alcune sostanze cancerogene aromatiche: fungono da attivatori del recettore AhR che poi produce una risposta genetica soppressiva per l’immunità. Da quanto esposto si può dedurre che esistono spesso delle connessioni fra diversi comparti ed organi del corpo umano che prima non si conoscevano. La loro comprensione spesso apre le porte a modi nuovi di guardare alle malattie, ma anche al modo di curarle. Se poi si scopre, come un questo caso, che una via metabolica è centrale a due o più condizioni mediche, il trovare una singola soluzione terapeutica per entrambe oltrepassa persino il classico detto del “prendere due piccioni con una fava”.

a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Huang YS et al. Front Immunol 2020 Mar; 11(338).

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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