Metabolomica e morbo di Crohn: la vitamina C al centro fra microbiota e immunità

Gli scienziati ormai sanno che anomalie della composizione microbica intestinale sono fortemente associate a malattie infiammatorie intestinali. Allo stato sano, molte prove suggeriscono che i prodotti di piccole molecole del microbiota (metaboliti microbici) sono importanti modulatori della normale fisiologia dell’ospite. Tra questi, la letteratura include solo una manciata di metaboliti microbici bioattivi e pochi metaboliti influenzano direttamente gli obiettivi cellulari di rilevanza per la malattia di Crohn. Nella malattia di Crohn, precedenti studi multi-omici suggeriscono un’associazione con l’alterazione del metabolismo energetico microbico, l’arricchimento del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi, dei cofattori e delle vitamine e l’esaurimento della biosintesi degli aminoacidi. Alcuni di questi metaboliti microbici sono noti per influenzare importanti aspetti del metabolismo dell’ospite, dell’attività delle cellule staminali epiteliali intestinali e della regolazione delle diverse risposte immunitarie cellulari. Ad esempio, gli acidi grassi a catena corta (SCFA) come il butirrato, sono noti per i loro meccanismi di azione sulle risposte immunitarie attraverso l’inibizione delle istone deacetilasi (HDACs) nucleari.

Ancora, i cataboliti del triptofano inducono l’espressione delle citochine delle cellule T attraverso un processo mediato dal recettore dei composti aromatici o AHR. Tuttavia, la maggior parte dei metaboliti microbici dedotti non viene testata per la bioattività sulle risposte dell’ospite rilevanti per la malattia e nemmeno risolta per i loro meccanismi di azione. In soggetti geneticamente sensibili, la malattia di Crohn deriva da risposte immunitarie inadeguate all’unico microbiota intestinale. Sia gli studi clinici che gli studi preclinici sulla colite collegano fortemente le risposte delle cellule Th17 e il percorso IL-17 alla patogenesi della malattia di Crohn. Il lavoro successivo ha scoperto ruoli dicotomici del percorso IL-17 nella progressione della malattia di Crohn, riflettendo i ruoli differenziali delle cellule Th17 nell’induzione e nella risoluzione della malattia, per determinare come il microbioma associato alla malattia di Crohn ei suoi prodotti modulano le risposte delle cellule T CD4+, un team congiunto di le università del MIT, di Harvard, di Cornell e della Pennssylvania hanno approfondito  nella chimica della comunità intestinale per trovare percorsi regolatori sul sistema immunitario locale.

Il team congiunto ha sfruttato la scienza chiamata bioinformatica, che servendosi di programmi computerizzati analizza le vie metaboliche conosciute nelle cellule animali e procarioriche (batteri e funghi) comparando delle interazioni fra queste e un bersaglio molecolare prefissato, che può essere una molecola o una cellula. Dalle analisi preliminari, avendo usato i linfociti Th17 come parametro “bersaglio”, sono stati identificati 18 metaboliti cellulari in grado di influenzare queste cellule. Sedici di questi sono risultati anche potenzialmente tossici e 15 di essi influenzavano la produzione di citochine da parte dei linfociti in esame. In base agli effetti riscontrati, i ricercatori hanno diviso i metaboliti in gruppi. Il primo gruppo contenente GDP-mannosio, HMG-coenzima A, coenzima A ed acido mevalonico hanno ridotto la produzione di un largo pannello di citochine immunitarie, ma solo ad alte concentrazioni. Un secondo gruppo ha mostrato una certa selettività per le cellule Th17, interferendo proprio con la loro produzione di citochine. In questo gruppo c’erano l’acido ascorbico (vitamina C), che ha avuto questo effetto, mentre glutaril-CoA, esanoil-CoA e isopentenil-difosfato hanno aumentato la produzione di interluchine IL-17A ed Il-17F.

Il terzo gruppo ha interferito in modo non specifico: gli acidi oleico e linoleico aumentavano la produzione di interferone gamma, mentre la vitamina B6 la riduceva. L’interesse però, è ricaduto sull’acido ascorbico perché ha attuato dei fenomeni cellulari interessanti. In prima battuta, esso ha bloccato la produzione di citochine nei linfociti Th17 in condizioni chiamate “di polarizzazione”. Escludendo i linfociti che producono IL-10, la vitamina C ha interferito con la funzione di tutti i tipi di linfocita effettore. Di seguito, non ha influenzato i linfociti CD4+ a riposo ma solo quelli in stato attivato, indicando che i suoi effetti sono specifici e non indiscriminati. E i ricercatori hanno individuato anche come fa a fare ciò: dopo l’attivazione del recettore linfocitario generale (TCR), l’acido ascorbico blocca la combustione del glucosio nella glicolisi perché interferisce con il suo trasportatore GLUT1, che lo porta da fuori dentro la cellula. Infine, gli scienziati hanno indagato sulle proprietà del microbiota intestinale di produrre vitamina C. Il nostro fabbisogno giornaliero di vitamina C è di 90mg e che i batteri intestinali possono arrivarne a produrre per noi circa 10-15mg.

Da ciò si capisce perché l’uomo deve assumere questa sostanza con la dieta dato che, a differenza di altre specie animali, anche egli stesso non possiede tutti i passaggi enzimatici per produrla dal glucosio. Dopo un lavoro enorme per caratterizzare quali specie o famiglie batteriche avessero la via metabolica per la sintesi di acido ascorbico, i ricercatori hanno scoperto che la maggior parte di queste erano proprio associate alla malattia cdi Crohn, come Pseudomonas, Burkholderia ed Erwinia. Questi risultati indicano che alcuni microbi associati alla malattia di Crohn sono esperti nella biosintesi dell’ascorbato e indicano la via dell’acido 2,5-diketo-gluconico come un potenziale meccanismo per questa produzione. Tra l’altro, l’ascorbato alimentare viene in gran parte assorbito prima del transito verso il colon, quindi la produzione microbica locale può contribuire in modo significativo all’ascorbato luminale nell’intestino distale. I generi previsti dallo studio che producono l’ascorbato sono i Proteobatteri, un phylum intestinale non comune più diffuso nel colon che nell’intestino tenue. Se questa ipotesi fosse vera, si dovrebbero riscrivere i testi riguardo al fabbisogno giornaliero di vitamina C e su come essa viene assorbita o si distribuisce attivamente.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hong JM et al. Anatomy & cell biology. 2016; 49(2):88.

Gevers D et al. Cell Host Microbe 2014; 15(3):382–392.

Huttenhower C et al. Immunity. 2014; 40(6):843–854.

Macintyre AN, et al. Cell metabolism 2014; 20(1):61–72.

Hooper LV et al. Science 2012; 336(6086):1268–1273.

Hengstermann S et al. Clin Nutrition 2008; 27(4):571–78.

Rumsey SC et al. J Biol Chem 1997; 272(30):18982–89.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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