SLA e genetica: allo studio una mutazione che potrebbe avere molecole correttive a portata di mano

La SLA è una malattia del midollo spinale, che può essere innescata dall’accumulo di proteine ​​mal ripiegate nei motoneuroni, le cellule nervose nel midollo spinale che guidano il movimento. Gli scienziati della Columbia hanno fornito nuove informazioni su come le mutazioni in un gene chiamato TBK1 causino la sclerosi laterale amiotrofica, una malattia neurodegenerativa progressiva che priva i pazienti di movimento, linguaggio e, in definitiva, delle loro vite. I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni associate alla SLA nella proteina TBK1 possono avere effetti sia positivi che negativi sulla progressione della malattia nei topi geneticamente modificati per avere sintomi simili alla SLA. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Neuron, forniscono intuizioni sia genetiche che meccanicistiche che potrebbero portare a nuove strategie per lo sviluppo di trattamenti per la SLA. Il gene TBK1 umano è uno degli oltre 25 geni che sono stati mostrati associati o causano SLA quando sono portatori di una mutazione. TBK1 è un attore centrale in molteplici funzioni cellulari, inclusa l’autofagia, un processo che rimuove i detriti cellulari; e per la risposta antimicrobica dell’interferone, che protegge le cellule dalle infezioni batteriche e virali. TBK1 aiuta le cellule a eliminare i grumi di proteine ​​mal ripiegate e difende il corpo dall’invasione di virus e batteri.

E poiché gli individui con determinate mutazioni nella TBK1 hanno una SLA, il team ha voluto sviluppare una profonda comprensione meccanicistica di come queste mutazioni influenzano le funzioni cellulari nel midollo spinale nel corso della malattia. Lavorando in collaborazione con The Jackson Laboratory, Drs. Maniatis e Valeria Gerbino, PhD, ricercatrice associata nel laboratorio Maniatis e autrice principale dell’articolo, hanno inserito nei topi mutazioni TBK1 che causano la SLA. Questi topi non hanno mostrato segni di malattia dei motoneuroni. Ciò non è stato sorprendente, poiché solo alcune delle molte mutazioni di SLA umana testate finora nei topi da altri ricercatori sulla SLA hanno portato a malattie dei motoneuroni. Nel tentativo di superare questo problema, i ricercatori hanno inserito le mutazioni TBK1 in un modello murino già consolidato di SLA: il topo SOD1. La Dr.ssa valeria Gerbino e collaboratori dello Zuckerman Institute hanno quindi seguito la progressione della malattia in questi topi. Questi nuovi topi hanno mostrato notevoli differenze nella progressione della malattia rispetto ai topi che portano solo le mutazioni SOD1. In particolare, l’insorgenza della malattia è iniziata prima. In breve, i topi portatori di mutazioni SOD1 e TBK1 presentavano anormalità nei movimenti precedenti, rispetto a quelli che presentavano solo mutazioni SOD1.

Un esame più attento dei topi ha anche rivelato danni ai motoneuroni e perdita di connessioni muscolari prima del previsto. Per studiare ulteriormente questo fenomeno, gli scienziati hanno esaminato un altro gruppo di topi SOD1 ALS, in cui il gene TBK1 è stato eliminato solo nei motoneuroni e non in altre cellule del midollo spinale. Il team ha scoperto che l’assenza di attività TBK1 nei soli neuroni motori ha portato alla perdita di autofagia in queste cellule. Questa perdita ha portato ad un aumento dell’accumulo di proteine ​​dannose, morte precoce dei motoneuroni e perdita di connessioni neurone-muscolo. Queste osservazioni hanno dimostrato che l’insorgenza precoce della malattia era una conseguenza della perdita di TBK1 nei motoneuroni. Paradossalmente, tuttavia, la progressione della malattia è rallentata più tardi nella malattia e i topi con perdita di funzione della TBK1 in tutte le cellule hanno vissuto il 25% in più rispetto sia ai topi portanti solo SOD1, sia a quelli per i quali il gene TBK1 è stato eliminato solo nei motoneuroni . Il team ha quindi studiato con precisione in che modo le mutazioni di TBK1 hanno influenzato altre cellule del midollo spinale. I ricercatori hanno scoperto che la risposta dell’interferone era soppressa nelle cellule gliali nervose, vale a dire astrociti e microglia.

La risposta dell’interferone, sebbene fondamentale per la difesa dalle infezioni nelle persone sane, può essere tossica se prodotta in eccesso (come nel caso dei topi ALS) e può innescare una cascata di processi cellulari che sono tossici per i motoneuroni. La perdita di TBK1 nella microglia e negli astrociti riduce chiaramente la risposta dell’interferone nel midollo spinale dei topi SLA; questo si correla con l’estensione significativa delle loro vite. La Dr.ssa Gerbino ha commentato: “Il nostro studio fornisce un esempio di come più percorsi all’interno e tra le cellule possono essere presi di mira attraverso la manipolazione di un singolo gene e come la modifica di questi percorsi nella SLA può essere utile – o dannosa – in diverse fasi della progressione del morbo”. Maniatis sostiene che questo tipo di ricerca fondamentale, guidata dalla scoperta, sposterà l’ago verso trattamenti che si concentrano sui meccanismi sottostanti alla base della SLA e dei suoi sintomi devastanti: “Tutte le malattie neurodegenerative iniziano alla fine con i geni. Mentre continuiamo a raccogliere informazioni genetiche critiche, siamo in grado di identificare mutazioni, come quelle della TBK1, che forniranno ulteriori approfondimenti meccanicistici. Questi geni e i percorsi che controllano saranno la chiave per lo sviluppo di farmaci che faranno la differenza nella vita dei pazienti con SLA”.

È interessante notare che l’uomo conosce già degli inibitori della proteina TBK1, anche se vengono usati per adesso esclusivamente in ricerche di laboratorio. Uno di essi è l’amlexanox, un vecchio anti-allergico usato negli anni ’70; altri due più recenti sono il GSK8612 ed il BX-795, che sono superiori al primo per specificità. Il dott. Tom Maniatis, ricercatore senior presso il Mortimer Zuckerman Mind Brain Behavior Institute della Columbia e professore di Biochimica presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia, ha concluso: “Una delle maggiori sfide per trovare una cura per la SLA è usare i dati genetici per comprendere i meccanismi alla base della malattia. Ad esempio, le malattie neurodegenerative come la SLA coinvolgono più tipi di cellule che cambiano costantemente man mano che la malattia progredisce, quindi un farmaco che è benefico nelle prime fasi della malattia potrebbe essere dannoso in tempi successivi. Intravedere la complessa relazione tra la genetica della SLA e i suoi meccanismi e sottolinea la sfida nello sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci per il trattamento della malattia”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gerbino V, Kaunga E et al., Maniatis T. Neuron 2020 Mar 23. 

Lee S, Jeon YM, Cha SJ, Kim S et al. Autophagy. 2019 Nov 5:1-17. 

Lamb R et al. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019 Jun 3; 5(3). 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2447 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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