Sarcoidosi: la misteriosa infiammazione viene smascherata nelle sue comunicazioni

La sarcoidosi è una rara “vecchia malattia” descritta per la prima volta oltre un secolo fa, nota come granulomatosi infiammatoria multiorganica sistemica multiforme caratterizzata dalla presenza di granulomi epitelioidi non necrotizzanti. In molti modi la sarcoidosi rimane una malattia misteriosa con numerose lacune di conoscenza irrisolte. L’eziologia ancora sconosciuta della sarcoidosi è uno di questi vuoti, cioè la malattia si sviluppa in individui geneticamente predisposti a seguito di esposizione all’antigene ancora sconosciuta. Sono stati sospettati vari fattori scatenanti o cause, inclusi agenti batterici (come gli antigeni del Propionibacterium o Mycobacterium), parassiti (soprattutto Schistosoma) o le particelle ambientali (come la silice cristallina), ma la loro vera identità e meccanismi d’azione non sono ancora chiariti. Il secondo divario principale riguarda la natura della base del granuloma, il segno distintivo della malattia, poiché i suoi meccanismi relativi all’immunopatogenesi sono solo parzialmente compresi. Inoltre, anche se il corso altamente variabile della malattia è ben documentato, l’evoluzione della malattia è ancora abbastanza imprevedibile per un determinato paziente. In molti casi, i granulomi dei tessuti si risolvono spontaneamente, mentre in altri persistono o si ripresentano e richiedono un trattamento; di solito steroidi da soli, come il prednisone, o altri immunosoppressori come la ciclosporina o il micofenolato mofetile.

Pertanto, l’attuale approccio terapeutico di questa malattia si basa quindi principalmente sulla conoscenza empirica e non su meccanismi ben identificati. La recente identificazione di importanti percorsi cellulari chiave può essere considerata come l’inizio di una risposta correlata alla complessità della sarcoidosi. In effetti, il percorso mTOR, il percorso Janus chinasi / STAT e il percorso inflammasoma NLRP3 sono stati portati alla luce negli ultimi 3 anni. Linke et al. ha mostrato che l’attivazione del regolatore metabolico mTORC1 nei macrofagi mediante delezione del gene Tsc2, ha prodotto un modello di granulomatosi sarcoidosi-simile nei topi. Inoltre, gli autori hanno identificato la segnalazione mTORC1 attivata in un terzo dei granulomi ottenuti da 27 biopsie di pazienti. Questi risultati sono stati confermati da Calender et al. in studi genetici su cinque famiglie francesi, che hanno portato all’identificazione di geni arricchiti nella regolazione del percorso di segnalazione mTOR e dell’autofagìa. Di conseguenza, è in corso uno studio clinico pilota mirato a bloccare mTOR attraverso il farmaco chiamato sirolimus nella sarcoidosi con localizzazione cutanea (numero EudraCT: 2017-004930-27). Una seconda svolta è arrivata da Damsky et al. che ha trattato con successo un paziente affetto da sarcoidosi cutanea refrattaria con inibitori orali di JAK2.

Gli autori hanno anche valutato il ruolo della segnalazione JAK-STAT attivata in queste lesioni granulomatose da biopsie consecutive di questo paziente e 21 campioni di tessuto archiviati. In concomitanza, Rotenberg et al. ha riportato un notevole miglioramento in un paziente con sarcoidosi cronica con razzi multiviscerali refrattari ai corticosteroidi associati alla policitemia mutata con JAK2 usando l’inibitore JAK ruxolitinib. Da allora, gli inibitori JAK sono considerati promettenti per una nuova era di trattamento mirato per i disturbi granulomatosi e sono in corso studi clinici principalmente sulla sarcoidosi cutanea refrattaria (Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03910543). In questo percorso, Huppertz et al. riportato sul ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nella sarcoidosi aggiungendo una nuova pietra. Un ruolo della secrezione di interleuchina (IL) -1β da parte dei macrofagi nella sarcoidosi è stato suggerito da numerosi studi quasi 30 anni fa, ma da allora è stato del tutto trascurato. Tuttavia, la famiglia IL-1β ha recentemente riacquistato interesse, in parte a causa della delineazione molecolare della via dell’inflammasoma. Dalla sua scoperta nel 2002, l’inflammasoma è considerato come una via infiammatoria chiave con importanti implicazioni in varie condizioni, anche i cosiddetti disturbi autoinfiammatori, e come potenziale bersaglio per i trattamenti.

Nel loro manoscritto, Huppertz et al. hanno fornito prove dell’attivazione dell’inflammasoma e dell’espressione di IL-1β nei granulomi sarcoidi, mostrando sezioni consecutive di biopsia bronchiale da un paziente con sarcoidosi. Inoltre, il grado di marcatura cellulare per IL-1β era correlato positivamente con la gravità della malattia. Mostrano inoltre che mentre le cellule di lavaggio broncoalveolare (BAL) non trattate di volontari sani o pazienti con sclerodermia secernono livelli basali di IL-1β, le cellule di pazienti con sarcoidosi grave mostrano una maggiore produzione di IL-1β. Infine, gli autori hanno trattato animali malati con un inibitore di NLRP3 (MCC950) o con anticorpo anti-IL-1β per valutare gli effetti degli interventi farmacologici mirati sulla via dell’inflammasoma. Entrambi i trattamenti MCC950 o anti-IL-1β hanno comportato una riduzione del granuloma polmonare nei topi resi sarcoidotici tramite antigene micobatterico. Mentre questi dati suggeriscono fortemente che l’inflammasoma è attivo nella sarcoidosi, sono necessari ulteriori studi per confermare l’esatto contributo dell’IL-1β nella malattia, specialmente nelle fasi iniziali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Huppertz C et al. Eur Respir J 2020; 55:1900119.

Grunewald J et al. Nat Rev Dis Primers 2019; 5:45.

Levraut M et al. Ann Rheum Dis 2019; 78:1606-07.

Calender A et al. Eur Respirat J 2019; 54:1900430.

Damsky W et al. N Engl J Med 2018; 379:2540–46.

Linke M, Pham HT et al. Nat Immunol 2017; 18:293.

Coll RC, Robertson A et al. Nat Med 2015; 21:248.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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