L’interruzione della funzione delle cellule renali porta alla sindrome nefrosica, una malattia renale che provoca una quantità anormale di proteine che fuoriescono nelle urine a causa di un problema con i filtri renali. Si verifica in circa 7 su 100.000 americani e, sebbene rari, è considerata una delle malattie renali più comuni nei bambini. La sindrome nefrosica causata da mutazioni genetiche spesso non risponde al trattamento steroideo standard, quindi il trattamento dipende dall’identificazione della mutazione genetica che causa la malattia, seguita da uno sviluppo terapeutico mirato basato sul meccanismo della malattia. I ricercatori del Center for Precision Disease Modeling della University of Maryland School of Medicine (UMSOM) hanno scoperto un meccanismo che sembra spiegare come alcune mutazioni genetiche danno origine a una rara malattia genetica renale chiamata sindrome nefrosica. Usando un modello di drosophila (l’umile moscerino della frutta), hanno trovato mutazioni nei geni che codificano per alcune proteine portando a un’interruzione del riciclo della membrana cellulare. Questa interruzione porta ad un’anormale struttura e funzione delle cellule renali, secondo lo studio pubblicato questa settimana sul Journal of American Society of Nephrology. Tuttavia, non sono noti trattamenti per la sindrome nefrosica quando è causata da mutazioni dei geni esaminati in questo studio.
I ricercatori hanno recentemente identificato una mutazione in uno dei geni che codifica per queste proteine, chiamato complesso exocista, che è stato collegato alla malattia renale. Tuttavia, il meccanismo alla base del quale il complesso di exocisti contribuisce alla malattia renale era da tempo un mistero. Il team, guidato dal dottor Zhe Han, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Medicina e direttore del Center for Precision Disease Modeling presso UMSOM, ha utilizzato Drosophila come modello per comprendere meglio il meccanismo attraverso il quale queste mutazioni genetiche danno potenzialmente aumento della malattia renale. La Drosophila ha cellule di filtrazione specializzate (nefrociti) che assomigliano molto ai podociti umani, un tipo di cellula renale associata alla sindrome nefrosica, sia nella struttura che nella funzione. Utilizzando il potere della genetica delle mosche, il team di ricerca ha condotto uno screening genetico con Drosophila e ha identificato ciascuno degli otto geni exocisti necessari per il corretto funzionamento dei nefrociti. Il silenziamento dei geni degli exocisti nei nefrociti della Drosophila ha portato a un’interruzione di una struttura essenziale per il filtraggio chiamata diaframma a fessura dei nefrociti. Le proteine del diaframma a fessura si trovavano colocalizzate in parte con proteine chiamate Sec15, Rab5 e Rab11.
Tutte loro regolano la rete di secrezione e riciclo delle vescicole da parte della maggior parte delle cellule animali. I ricercatori hanno quindi utilizzato un microscopio elettronico a trasmissione, per dare un’occhiata più da vicino ai cambiamenti ultrastrutturali, che hanno rivelato la comparsa di strutture tubolari dense di elettroni, uniche nel loro genere che hanno chiamato “bastoncini di exocisti”. Pertanto, la formazione di queste strutture può essere utilizzata come nuovo marker per malattie causate da mutazioni genetiche nei geni degli exocisti. La scoperta, se replicata, ha anche importanti implicazioni cliniche per i pazienti sottoposti a screening per malattie renali genetiche. Il Dr. Han ha spiegato: “Il nostro studio suggerisce che le mutazioni in tutti e otto i geni exocisti potrebbero portare alla sindrome nefrosica e quindi dovrebbero essere incluse nel pannello di sequenziamento per le malattie genetiche del rene. Attualmente stiamo usando questo modello di Drosophila per ottenere ulteriori informazioni sui meccanismi che regolano proteine del diaframma a fessura e in che modo la loro interruzione potrebbe contribuire alla patogenesi dei podociti osservata nei pazienti con patologie renali. Penso che ulteriori studi per comprendere questo meccanismo molecolare potrebbero portare a un nuovo approccio terapeutico mirato, che alla fine potrebbe avvantaggiare i pazienti con questa devastante malattia renale”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wen P, Zhang F et al., Han D. J Am Soc Nephrol. 2020 Apr 1.
Cheong HI. Kidney Res Clin Pract. 2020 Mar; 39(1):7-16.
Reynolds BC et al. Pediatr Health Med Ther 2019; 10:157-167.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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