Lotta al cancro: focus sui sarcomi, con i nuovi inibs e la terapia biologica

Cosa sono i sarcomi

I sarcomi sono tumori maligni del tessuto connettivo e, di conseguenza, possono interessare qualsiasi parte del corpo. Sono piuttosto rari, con solo 15 000 nuovi casi registrati ogni anno negli Stati Uniti. Il sarcoma gastrico (GIST) prende la fetta maggiore dei casi, con circa 3500 dei casi totali. Questi sono tumori del tessuto grasso, nervi, ossa, tendini, muscoli e pelle. Rappresentano circa l’1% di tutti i tumori degli adulti e circa il 15% dei tumori pediatrici; in questo caso è vero per i sarcomi ossei, più comuni nei bambini. Oltre all’ampia distribuzione di potenziali siti primari e alla rarità, si tratta anche di tumori molto eterogenei con oltre 80 diversi sottotipi istologici. Questi 3 fattori rendono i sarcomi estremamente difficili da trattare. Di conseguenza, è molto importante che i pazienti affetti da sarcoma siano gestiti da un team multidisciplinare esperto, che comprende chirurghi, patologi, radiologi, oncologi, infermieri specializzati, fisioterapisti e farmacisti.

Diagnosi clinica

I test diagnostici iniziali di radiologia possono includere un riscontro e ecografico, una TAC e una risonanza magnetica a seconda della posizione e del tipo di sarcoma. Per fare la diagnosi definitiva è necessaria una biopsia per confermare la presenza di un sarcoma e il sottotipo specifico. Poiché questi tumori sono così rari ed eterogenei, è essenziale che un anatomopatologo esperto riveda il campione di biopsia.

Trattamenti disponibili

Il pilastro del trattamento dei sarcomi localizzati comprende la rimozione chirurgica completa con o senza radiazioni. È importante che un chirurgo esperto esegua un intervento chirurgico poiché un intervento chirurgico eseguito in modo improprio può avere un impatto sui risultati. Grandi studi randomizzati hanno dimostrato il beneficio delle radiazioni pre o post-operatorie nei sarcomi delle estremità e della parete toracica. Un attuale studio internazionale randomizzato sta valutando il ruolo delle radiazioni preoperatorie nei sarcomi retroperitoneali. Per la maggior parte dei pazienti con sarcoma metastatico, però, il fondamento della gestione è la chemioterapia. In alcuni sottotipi di sarcoma, la chemioterapia multi-agente è una componente essenziale della gestione curativa; tali sottotipi includono Ewing, osteosarcoma e rabdomiosarcoma. L’introduzione della chemioterapia multi-agente per questi sottotipi e l’uso della chirurgia di salvataggio degli arti sono stati tra i grandi successi dell’oncologia negli ultimi quattro decenni.

Terapia mirata: i nuovi inibs

L’introduzione della terapia mirata (imatinib, sunitinib e regorafenib) in un sottotipo di sarcoma dei tessuti molli chiamato tumore stromale gastrointestinale (GIST), è stato il paradigma della terapia mirata nei tumori solidi. La maggior parte dei GIST è caratterizzata da mutazioni nei recettori c-KIT e PDGFR-A. Come risultato dell’introduzione di questi inibitori della tirosina chinasi, l’esito per i pazienti con GIST metastatico è stato trasformato. Inoltre, l’imatinib è stato approvato come terapia post-operatoria in pazienti a seguito di resezione di tumori ad alto rischio. Imatinib ha anche avuto successo nel trattamento di un altro sottotipo di sarcoma chiamato dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). La doxorubicina da sola o in associazione con ifosfamide rimane una terapia standard di prima linea per il sarcoma dei tessuti molli metastatici. I risultati di tre studi internazionali di Fase III sono stati pubblicati o presentati negli ultimi anni. I primi pazienti randomizzati hanno ricevuto doxorubicina o doxorubicina e ifosfamide. Questo studio non ha riportato differenze nella sopravvivenza globale tra i due bracci, ma i pazienti trattati con l’associazione avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga e un tasso di risposta più alto.

Il secondo studio ha randomizzato i pazienti a ricevere la doxorubicina e l’analogo palifosfamide o la doxorubicina più placebo. Questo processo non ha mostrato differenze nei risultati tra i due bracci. Il terzo studio ha randomizzato i pazienti a ricevere doxorubicina in monoterapia o gemcitabina / docetaxel. Nessuna differenza nei risultati è stata osservata tra i due bracci. Inoltre, uno studio randomizzato sul confronto tra gemcitabina / docetaxel e gemcitabina da solo ha stabilito la combinazione come un programma di salvataggio efficace, in particolare nel leiomiosarcoma e nel sarcoma pleomorfo indifferenziato. Nel 2007 un composto di origine marina, la trabectedina è stato approvato nell’Unione Europea sulla base dei risultati di uno studio randomizzato di Fase II su due diversi schemi del farmaco. Successivamente, è stato eseguito uno studio di fase III randomizzando pazienti con liposarcoma avanzato / metastatico e leiomiosarcoma per ricevere trabectedina o dacarbazina (i pazienti entrati erano stati precedentemente trattati con doxorubicina e un’altra terapia). Questo studio ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga nei pazienti trattati con trabectedina rispetto alla dacarbazina. Ciò ha portato all’approvazione della trabectedina da parte della FDA nel novembre 2015.

Un inibitore orale della tirosina chinasi, pazopanib, è stato approvato sulla base dei risultati di uno studio randomizzato su pazienti con sarcoma dei tessuti molli a ricevere pazopanib o placebo. Lo studio ha dimostrato un miglioramento significativo della PFS per pazopanib ma nessuna differenza nella sopravvivenza globale. Nel 2016, l’inibitore dei microtubuli di origine marina, l’eribulina è stato approvato dalla FDA per il liposarcoma avanzato, sulla base di uno studio di fase III randomizzato pazienti con liposarcoma avanzato e leiomiosarcoma per ricevere eribulina o dacarbazina. Lo studio ha mostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga nel braccio dell’eribulina rispetto alla dacarbazina. Il Crenolanib è un nuovo inibitore tirosina chinasi di tipo III in sviluppo per GIST mutante PDGFRA D842V, tra le altre neoplasie maligne. È stato dimostrato che inibisce in modo potente e selettivo molte mutazioni PDGFR-A trovate nei sarcomi, ed è attualmente in uno studio di fase III (CancerTrials.gov; NCT02847429).

Chi volesse approfondire il tema degli inibs tumorali, nell’archivio del sito sono disponibili due articoli: “Chemioterapia addio: un benvenuto agli specifici inibs” datato Marzo 2017; e “Chemioterapia: gli inibs selettivi si fanno sempre più strada”, pubblicato in Ottobre 2018.

Terapia biologica

Come mezzo alternativo per destabilizzare o disattivare la proteina KIT e migliorare la risposta immunitaria, è stato dimostrato che il trattamento con anticorpi monoclonali diretti contro il c-KIT riduce la sua espressione, migliora la fagocitosi macrofagica delle cellule GIST e diminuisce la crescita di xenotrapianti tumorali. Un anticorpo diretto verso KIT è attualmente in fase di sperimentazione clinica (NCT02642016). È stato scoperto che l’anticorpo olaratumab diretto contro il PDGFRA blocca la fosforilazione dei recettori e la segnalazione a valle attraverso PDGFRA e controlla la crescita degli xenotrapianti [93] e può avere effetti sia sulle cellule tumorali che sul microambiente tumorale. Olaratumab in associazione con doxorubicina ha mostrato un beneficio nella sopravvivenza globale nel sarcoma dei tessuti molli non GIST, portando alla sua approvazione da parte della FDA. Considerando la dipendenza dalla segnalazione mutante di PDGFRA in un sottoinsieme di GIST e l’espressione di PDGFRA in molti casi di GIST mutante in KIT, uno studio di fase II ha esplorato l’uso di olaratumab in GIST. Ulteriori indagini su olaratumab sono garantite, possibilmente in combinazione, per valutare ulteriormente questo risultato.

Prognosi

Sfortunatamente, nonostante la gestione ottimale con resezione chirurgica completa, circa il 50% dei pazienti con sarcoma di grado intermedio/alto sviluppa malattia ricorrente o metastatica. La diffusione metastatica di solito avviene attraverso il sangue e i polmoni sono il sito più comune di malattia metastatica. Il risultato per i pazienti con sarcoma metastatico è stato storicamente scarso con poche opzioni di trattamento. Questa è una triste beffa, dato che paradossalmente questi tumori sono molto sensibili ai pochi farmaci specifici per essi. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con sarcoma metastatico dei tessuti molli è migliorata da circa 12 mesi (1990) a attualmente 18 mesi. Ora ci sono anche più opzioni di terapia sistemica disponibili per i pazienti con sarcoma metastatico. Per i pazienti con un sottotipo istologico indolente, un’opzione può essere la sorveglianza del tumore originario o delle sue metastasi asintomatiche. La resezione chirurgica può anche essere considerata per i pazienti con lesioni metastatiche solitarie, in particolare nei polmoni. Altre strategie di trattamento locali possono anche essere prese in considerazione, comprese le tecniche di radiazione, ablazione con radiofrequenza ed embolizzazione. Le decisioni relative alla gestione della malattia metastatica possono essere complesse, evidenziando ancora la necessità di un team multidisciplinare esperto.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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