Un articolo pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry mostra una nuova famiglia di molecole con elevata affinità per unire i recettori dell’imidazolina, che sono alterati nel cervello di quei pazienti con malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la malattia di Huntington. Secondo lo studio preclinico, l’unione di questi ligandi specifici con i recettori I2 migliora le capacità cognitive e alcuni biomarcatori che sono indicatori dei processi neurodegenerativi del cervello nei modelli murini. I recettori I2 dell’imidazolina si trovano in diversi distretti del nostro corpo; tra questi che il sistema cardiovascolare e il sistema nervoso li contengono in abbondanza. I ligandi selettivi di questi recettori hanno mostrato che essi partecipano a diversi processi fisiologici (analgesia, infiammazione, disturbi del cervello, ecc.). Questi sono distribuiti nel cervello e nel caso di pazienti con processi neurodegenerativi o con tumori cerebrali come gliomi o disturbi mentali, risultano alterati per espressione o funzionamento. Ecco perché possono essere presentati come potenziali bersagli farmacologici nella lotta contro le malattie neurodegenerative. Nonostante il loro ruolo decisivo nella fisiologia cellulare, la struttura dei recettori in questa famiglia non è stata ancora descritta per renderne la caratterizzazione farmacologica.
Gli scienziati non sono nemmeno sicuri di quale sia il ligando originale o endogeno di questo recettore nel nostro organismo, nonostante il recettore I2 sia legato da alcune molecole che assomigliano a una forma chiusa di adrenalina o dopamina, due neurotrasmettitori ben conosciuti. Un candidato pare essere l’agmatina, un prodotto di degradazione dell’aminoacido arginina. Il nuovo articolo presenta una nuova famiglia strutturale di molecole (α-iminofosfonati biciclici) con elevata affinità e selettività per quanto riguarda i recettori I2 dell’imidazolina. Queste molecole con un profilo innovativo non sono strutturalmente correlate a nessuno dei ligandi standard utilizzati per la caratterizzazione farmacologica di questi recettori; e aprono nuove possibilità strutturali oltre a quelle offerte dai ligandi classici. Con un’unica fase di sintesi chiamata “diastereo-selettiva”, il team ha creato una serie di membri della famiglia dei ligandi dei recettori I2 imidazolina, con diversi composti per aiutare a modellare la relazione struttura-attività e determinare le caratteristiche strutturali per ottenere la migliore affinità ligando-recettore. In particolare, le nuove molecole hanno un estere fosfonico integrato in un sistema α-iminofosfonato.
Questa tipologia di gruppo chimico ha trovato applicazioni in campo industriale, ma sinora non è stato sfruttato come gruppo funzionale di interesse nel campo della chimica medica. Con una prospettiva innovativa, sono stati condotti studi di affinità con il nuovo studio con tecniche di legame alla competizione di ligandi radioattivi in campioni di cervello umano. Altri studi comparativi di affinità in diverse specie animali (umani, ratti, mica) sono stati condotti con i nuovi composti e i ligandi considerati standard secondo la letteratura scientifica. In studi precedenti, il team di ricerca aveva descritto per la prima volta il miglioramento cognitivo di un modello murino di neurodegenerazione (Neurotherapeutics, 2019), esercitato da nuovi ligandi I2 sintetizzati da questi esperti (ACD Chemical Neurosciences, 2017). Il nuovo studio afferma che l’unione specifica tra una molecola rappresentativa della nuova famiglia di ligandi e i recettori dell’imidazolina I2, produce un miglioramento dei markers cellulari relativi ai processi di neuroprotezione nei modelli animali trattati. Inoltre, nel modello 5xFAD (modello di topo con la demenza tipo-Alzheimer) c’è un miglioramento cognitivo, comportamentale, nei parametri associati alla neuro-infiammazione e allo stress ossidativo.
Questa linea di lavoro multidisciplinare, ha portato al deposito del brevetto internazionale WO 2019/121853, e verrà proiettata in diversi scenari con il supporto della Fondazione Bosch-Gimpera (FBG). Con questi riferimenti, gli esperti continuano le loro ricerche per descrivere i processi farmaco-tecnici che hanno luogo dopo la somministrazione del ligando rappresentativo negli animali modello per definire i metaboliti partecipanti e modellare la dose terapeutica più accurata. Un altro obiettivo è descrivere i processi che risultano dall’interazione del nuovo composto molecolare con i recettori (proteomica, vie di segnalazione, ecc.). La speranza maggiore è che questa tipologia di farmaci possa servire in modo congiunto a trattare gravissime malattie cerebrali come il morbo di Parkinson, l’Alzherimer e la malattia di Huntington, fra le altre. La ricerca vedrà la Dr.ssa. Carmen Escolano, docente, Facoltà di Farmacia e Scienze alimentari, Università di Barcellona, come leader; e conterà sulla partecipazione di Mercè Pallàs (UBNeuro), Javier Luque (IBUB-IQTCUB) e Pilar Pérez-Lozano (Unità di tecnologia farmaceutica), tra gli altri ricercatori della stessa Facoltà. Altri collaboratori in questa ricerca sono stati dall’Istituto di Scienze dei materiali di Barcellona, dall’Università di Santiago de Compostela, dall’Università di Belgrado e dall’Università di Leuven in Belgio.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Abás S et al., Escolano C. J Medicinal Chem 2020 Mar 19.
Siemian JN et al. Behav Pharmacol. 2019 Aug; 30(5):429-434.
Choi D et al. Biochem Biophys Res Comm. 2018; 503(4):3011.
Comi E, Lanza M et al. J Pain Res. 2017 May 4; 10:1033-1043.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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