La neuromielite ottica (I): storia, epidemiologia e clinica di una falsa sclerosi multipla

Il disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) è una malattia non mediata da anticorpi del sistema nervoso centrale. Il termine neuromielite fu descritto per la prima volta da Eugène Devic e dal suo studente di dottorato Fernand Gault nel 1894. La malattia era quindi precedentemente definita come malattia di Devic. Il professor Devic a quel tempo riportò il caso di una donna francese di 45 anni che è stata vista all’ospedale Hôtel-Dieu di Lione a causa di un mal di testa intrattabile e depressione oltre all’astenia generale. Un mese dopo, sviluppò ritenzione urinaria, completa paraplegia e cecità, e morì poche settimane dopo. L’autopsia rivelò gravi lesioni demielinizzanti e necrotiche che si estendevano per 4-5 cm di lunghezza nel midollo spinale toracico e lombare inferiore. Vi era una demielinizzazione dei nervi ottici, cosa che invece un esame grossolano del cervello non rivelava.

In questo suo articolo, Devic ha sottolineato la somiglianza del processo patologico che coinvolge il midollo spinale e i nervi ottici, ha chiamato la sindrome “neuro-myélite optique” o “neuroptico-myélite” e ha discusso della sua relazione con la SM. Fernand Gault, discepolo di Devic, esaminò in dettaglio 17 casi di questa condizione nella sua tesi di dottorato intitolata “De la neuromyélite optique aiguë”. Altri casi precedentemente riportati includono quelli di Giovanni Battista Pescetto nel 1844, Christopher Mercer Durrant nel 1850, Jacob Augustus Lockhart Clarke nel 1862, Thomas Clifford Albutt nel 1870 e Wilhelm Heinrich Erb nel 1879. Inoltre, nel continente americano, l’associazione di neurite ottica e mielite è stata identificata da Seguin (1880) prima della pubblicazione pioneristica di Devic e Gault.

Nessuno di questi autori precedenti, tuttavia, aveva usato il termine “neuromielite optica” o aveva considerato i loro casi come espressione di una nuova entità nosologica. Fu solo nel 1943 che la malattia fu identificata per la prima volta in America Latina, quando Aluizio Marques, a Rio de Janeiro, descrisse due pazienti donne che svilupparono cecità bilaterale e mielite trasversa acuta. Fino a poco tempo fa non era chiaro se la neuromielite ottica fosse una malattia separata o semplicemente una forma più grave di sclerosi multipla “ottico-spinale” (SM). Non è stato fino al 2004 quando è stato identificato il target antigenico putativo, il canale d’acqua dell’acquaporina-4, e le due malattie potevano essere distinte in modo affidabile attraverso il rilevamento di AQP4-Abs.

Fattori epidemiologici e genetici

L’incidenza e la prevalenza riportate di NMOSD dipendono dalla posizione geografica e dall’etnia. Gli asiatici e quelli di origine africana sono ad aumentato rischio, con alti tassi di mortalità riportati in quest’ultimo. L’incidenza e la prevalenza di NMOSD variano rispettivamente da 0,05-0,40 e 0,52-4,4 per 100.000 persone. Contrariamente alla SM, non è stato dimostrato un gradiente di latitudine per la prevalenza di NMOSD. Come per molte malattie autoimmuni, le femmine sono più sensibili dei maschi (mediamente 6:1). Una base ormonale femminile per questa associazione può essere un fattore ma richiede ulteriori studi. L’età media alla presentazione è di 39 anni, ma il 15-20% dei pazienti può presentare ai pediatri (sotto i 16 anni) o ai medici di assistenza agli anziani (maggiori di 65 anni).

Il clustering di NMOSD nelle famiglie è raro ma riconosciuto, il che suggerisce una suscettibilità genetica complessa. Un recente studio sulla sequenza del genoma intero (WGA) ha identificato varianti genetiche nella principale regione di istocompatibilità (HLA) che contribuiscono all’eziologia NMOSD. Circa uno su quattro pazienti con NMOSD positivo per AQP4-Ab presentano un’altra malattia autoimmune coesistente, ad es. miastenia grave, lupus eritematoso sistemico (LES), malattia di Sjogren e celiachia. Di conseguenza, specialità come la reumatologia dovrebbero avere una soglia bassa per il test di AQP4-Abs; ad es. pazienti affetti da LES con vomito / singhiozzi intrattabili o neurite ottica senza causa evidente. In una sola serie il 46% dei casi di mielite ritenuti secondari alla sindrome antifosfolipidica / LES, è stato successivamente trovato recare anticorpi anit-AQP4.

Presentazione clinica

I criteri diagnostici 2015 per NMOSD, che incorpora le classiche presentazioni cliniche della malattia. Questi coinvolgono regioni del sistema nervoso centrale (SNC), dove la proteina aquaporina-4 (AQP4) è espresso in modo più abbondante; midollo spinale (mielite trasversale longitudinale estesa), nervo ottico (neurite ottica), midollo dorsale (sindrome dell’area postrema), tronco encefalico (sindromi cerebrali acute) e talamo / ipotalamo (sindromi diencefaliche acute, ad es. narcolessia sintomatica). Gli attacchi sono spesso gravi e spesso raggiungono il picco in meno di una settimana. La mielite trasversale longitudinale estesa (LETM) è la presentazione più specifica di NMOSD ed è rara nella sclerosi multipla. La LETM consiste tipicamente di un’infiammazione che colpisce la materia grigia centrale, che si estende su tre o più corpi vertebrali contigui. LETM spesso provoca para- o tetraplegia a seconda del livello del midollo spinale coinvolto. Un livello sensoriale e il coinvolgimento della vescica sono utili elementi distintivi da altre cause di debolezza in rapida evoluzione come la sindrome di Guillain-Barré.

Altri indizi clinici utili includono intenso prurito (dovuto all’infiammazione delle fibre specifiche del prurito nel tratto spinotalamico) e spasmi tonici (brevi episodi ricorrenti, solitamente dolorosi di aumento del tono muscolare con postura anormale dell’arto che colpisce). È importante sottolineare che fino al 14% dei pazienti con NMOSD può presentare anche brevi lesioni del midollo spinale, che possono imitare la SM. In tali casi l’assenza di lesioni cerebrali tipiche della SM, ad esempio “le dita di Dawson”, dovrebbe aumentare il sospetto di NMOSD. Anche la neurite ottica (ON) nella NMOSD è tipicamente estesa longitudinalmente e ha una predilezione per i segmenti del nervo ottico posteriore, in particolare il chiasma ottico. Coinvolgimento simultaneo bilaterale e grave perdita visiva dolorosa con scarso recupero (<6/60) sono spesso indizi per la diagnosi. La sindrome dell’area postrema (APS) provoca nausea, vomito e / o singhiozzi intrattabili secondari all’infiammazione nel centro del riflesso emetico situato nella fossa romboidale del 4o ventricolo. I pazienti possono inizialmente presentare sospetta gastroenterite o sindrome del vomito ciclico.

La APS è la caratteristica di presentazione iniziale di NMOSD in circa il 12% dei casi. Le sindromi cerebrali acute si sovrappongono con APS ma includono anche pazienti che presentano disfunzione oculomotoria (es. Diplopia e nistagmo) o altre paralisi dei nervi cranici, a seconda della posizione. Sebbene il termine neuromielite optica possa suggerire un’infiammazione esclusiva del midollo spinale e del nervo ottico, il coinvolgimento del cervello può essere visto nel 60% dei pazienti, sebbene la maggior parte dei cambiamenti osservati non siano specifici. Il coinvolgimento cerebrale può essere asintomatico, ma può causare encefalopatia, convulsioni ed emiparesi. Le lesioni spesso aumentano con il contrasto alla risonanza magnetica e possono essere scambiate per un tumore primario del SNC. L’AQP4 è espresso ad alta densità nelle regioni periependimali che delineano il sistema ventricolare e possono essere osservate lesioni caratteristiche che coinvolgono questa regione.

Il caso degli anticorpi anti-MOG (MOG-Abs)

Nel 2012, in alcuni pazienti con NMOSD sieronegativo i clinici hanno trovato degli anti-MOG. La MOG è un’importante glicoproteina espressa sulla superficie degli oligodendrociti e della mielina nel sistema nervoso centrale. Sebbene postulato come autoantigene nell’autoimmunità cerebrale per quasi 30 anni, l’avvento del dosaggio cellulare ha facilitato il rilevamento di Abs contro la MOG umana espressa nel suo stato conformazionale, che è essenziale per la rilevanza diagnostica. MOG-Abs rappresentano circa il 40% dei pazienti con NMOSD sieronegativi per AQP4. È quindi ragionevole che se si sospetta una NMOSD, si esegua il test per AQP4-Abs e anti-MOG. La presentazione più frequente della malattia associata a MOG-Ab è l’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) nei bambini di età inferiore a 7 anni; e la neurite ottica nei bambini più grandi e negli adulti. Gli anti-MOG sembrano avere una predilezione per l’infiammazione dei segmenti anteriori del nervo ottico, in contrasto con NMOSD con AQP4-Abs, che tende a coinvolgere il chiasma e le vie ottiche.

I risultati visivi sono generalmente migliori ma la disabilità visiva non è rara. Anche se i risultati motori dopo la mielite sono anche migliori, i pazienti possono essere lasciati con sfintere significativo e disfunzione erettile. Le convulsioni possono anche verificarsi come parte di una presentazione simile all’encefalite con coinvolgimento corticale, più comunemente che con AQP4-Abs. È importante sottolineare che una percentuale maggiore di pazienti con MOG-Abs può avere una malattia monofasica con presenza transitoria di MOG-Abs, il che significa che l’immunosoppressione a lungo termine non è sempre richiesta. Sta diventando sempre più chiaro che nonostante la sovrapposizione clinica tra infiammazione del sistema nervoso centrale con AQP4 e MOG-Abs ci sono importanti differenze biologiche tra cui; meccanismo patologico, fenotipo clinico, tassi di ricaduta e risposta al trattamento.

È stato quindi suggerito che i criteri diagnostici NMOSD 2015 potrebbero richiedere una revisione per tenere conto di queste importanti differenze.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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