La neuromielite ottica (II): accanto ai farmaci tradizionali, si affianca il biologico con le sue sfide

La terapia immunosoppressiva

ll trattamento acuto di un attacco NMOSD consiste in steroidi ad alta dose (HDS), in genere 1 grammo di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 5 giorni; il prednisolone orale 1 mg/kg viene quindi continuato per settimane, seguito da una graduale riduzione nel corso dei mesi. Un trattamento precedente è l’ideale e con gravi deficit neurologici, se non si riscontra un miglioramento entro pochi giorni dall’HDS, si dovrebbe iniziare lo scambio di plasma (PLEX; 5 cicli). È stato dimostrato che la terapia di escalation aumenta i tassi di risposta / remissione e dovrebbe essere offerta nei casi appropriati. Esistono alcuni dati a supporto di PLEX come trattamento di prima linea per le recidive, in particolare la mielite, ma sono necessari studi prospettici randomizzati per confermare questa osservazione. Si consiglia la trombo-profilassi, in particolare nei pazienti non ambulanti con mielite. Gli immunosoppressori di prima linea più comunemente usati sono micofenolato mofetile (MMF; 2-3 gr/ giorno) e azatioprina (AZA; 15-200 mg/giorno). L’AZA è spesso selezionata in pazienti di sesso femminile più giovane poiché il MMF è controindicato in gravidanza. Il prednisolone orale (5-10 mg) viene spesso somministrato a lungo termine poiché la sua associazione può essere più protettiva della sola combinazione MMF/AZA.

È importante sottolineare che gli steroidi devono essere somministrati per coprire il periodo di tempo necessario affinché AZA/MMF abbiano pieno effetto. L’anticorpo monoclonale rituximab (RTX) viene utilizzato come farmaco di seconda linea. RTX riduce i tassi di ricaduta fino all’88,2% e viene somministrato ogni 6 mesi o in base alla conta delle cellule B monitorate (CD19 + linfociti). Studi clinici (trials) che hanno valutato l’efficacia del satralizumab (recettore anti-interleuchina-6; NCT02073279 e NCT0202884) e inebilizumab (anticorpo monoclonale umanizzato contro CD19; NCT002200770) hanno anche riportato esiti positivi con riduzione dei tassi di recidiva tra 70-90%. Altri immunosoppressori che vengono usati occasionalmente includono tocilizumab, metotrexato, ciclofosfamide, mitoxantrone, immunoglobuline endovenose, tacrolimus e ciclosporina. È importante sottolineare che molti dei farmaci modificanti la malattia utilizzati nel trattamento della sclerosi multipla, come beta-interferone, fingolimod e natalizumab, sono stati associati a futilità o esacerbazione nella NMOSD e dovrebbero essere evitati.

Biologici anti-complemento

L’eculizumab, un anticorpo anti-C5 umanizzato, è il principale farmaco anti-complemento ma fino ad oggi è stato approvato solo per due rari disturbi, l’emoglobinuria parossistica notturna (PNH) e la sindrome emolitica uremica atipica (aHUS) e recentemente per Myasthenia Gravis. In un recente piccolo studio sull’eculizumab nella neuromielite ottica, il trattamento ha ridotto il numero di episodi neurologici. Sono stati recentemente riportati i risultati preliminari del primo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su NMOSD (NCT01892345). Questo studio ha sollevato la prospettiva di utilizzare eculizumab per altre malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale, sebbene il BBB sia probabilmente un ostacolo molto più grande in queste altre condizioni e non è chiaro se possano essere trattate sistematicamente.

È urgente applicare una progettazione razionale dei farmaci per l’attivazione del complemento nel sistema nervoso centrale al fine di ottenere trattamenti efficaci con effetti collaterali e costi bassi; per esempio, non ha molto senso progettare un anti-C1q terapeutico da somministrare sistemicamente per una malattia del SNC. Dato che il C1q esiste in tutto il corpo e nella circolazione a livelli micromolari, sarebbero necessarie dosi di farmaco estremamente elevate per avere un impatto nel sito desiderato nel sistema nervoso centrale anche se il farmaco è penetrante nel BBB. Data l’espressione onnipresente delle proteine ​​del complemento in tutto il corpo e il ruolo delle proteine ​​del complemento nella lotta alle infezioni e nel mantenimento dell’omeostasi, le terapie anti-complemento a queste dosi avrebbero probabilmente conseguenze in tutto il corpo.

Far entrare la terapia nel sistema nervoso

Il rilascio di farmaci è un importante fattore limitante per le terapie del SNC che deve essere considerato quando si progettano terapie per il trattamento di condizioni neurologiche. La barriera emato-encefalica (BBB) impedisce l’ingresso passivo di molecole di grosse dimensioni, precludendo così l’ingresso di macromolecole, compresi gli anticorpi e le terapie proteiche. Le opzioni terapeutiche per accedere al sistema nervoso centrale nelle malattie in cui la BBB rimane intatta, includono tecniche invasive e non invasive. Le aziende farmaceutiche hanno progettato una serie di altre strategie per fornire terapie, tra cui il metodo “cavallo di Troia”, l’uso di vettori virali, nanoparticelle e peptidi chimerici. Le tecnologie “cavallo di Troia” implicano la creazione di proteine ​​di fusione che fissano il farmaco su un componente di rilascio che utilizza recettori nella BBB, come il recettore dell’insulina o della transferrina, per consentire il trasporto bidirezionale dentro e fuori dal cervello.

Gli anticorpi terapeutici anti-complemento, di cui ce ne sono molti in clinica o in fase di sviluppo, potrebbero essere similmente appoggiati nel cervello per inibire il complemento. Piccole molecole idrofobiche possono attraversare il BBB attraverso la diffusione mediata dai lipidi. Ad esempio, la somministrazione orale della piccola molecola MCC950, un inibitore del complesso inflammosoma NLRP3, nei modelli di topo parkinson ha ridotto la degenerazione nei neuroni dopaminergici nello striato cerebrale, e quindi i deficit motori negli animali trattati. Ma queste molecole sono piccole e generalmente poco idrofile. Cioè, non si sciolgono facilmente in acqua; anzi, per passare meglio la BBB devono scigliersi bene nei grassi. Diversi inibitori del complemento di piccole molecole sono in fase di sviluppo ma, ad eccezione delle molecole anti-C5aR1 PMX53 e PMX205 sopra descritte, queste devono ancora essere valutate per la permeabilità della barriera emato-encefalica.

Problemi intrinseci del trattamento

Un comune ostacolo nella progettazione di trattamenti per i disturbi neuroinfiammatori, tra cui la neuromielite è il tempismo. Pertanto, i trattamenti efficaci che mirano a fermare o rallentare la progressione della malattia devono essere somministrati in anticipo – probabilmente prima che i sintomi siano evidenti – e devono prevenire l’ulteriore morte delle cellule neuronali e incoraggiare la risoluzione dell’infiammazione. Le prove degli studi sull’impatto dei FANS sulla neurodegenerazione supportano l’idea che il trattamento precoce e a lungo termine sia protettivo, ma il trattamento post-insorgenza fallisce. Per quanto riguarda le terapie anti-complemento, è probabile che saranno necessari approcci diversi per malattie diverse; identificare per ogni malattia quando è attivato il complemento, quali percorsi sono attivati ​​e quali sono le conseguenze saranno essenziali per interventi efficaci.

Gli studi fino ad oggi sono stati limitati ai modelli e si sono concentrati sul prendere di mira la convertasi C3, centrale per tutte e tre le vie di attivazione e quindi uno strumento contundente che potrebbe avere un impatto sulla difesa immunitaria e altre funzioni benefiche. L’implicazione di C5a/C5aR in diverse malattie del SNC offre la prospettiva di una terapia più mirata con un minor rischio di effetti collaterali, sebbene l’impatto sistemico dell’inibizione a lungo termine dell’asse C5a/C5aR sia incerto. Le prove ottenute da modelli ottenuti mediante delezione genica del complemento o terapie anti-complemento sono state utili ma sono spesso contraddittorie, studi che riportano impatti sia positivi che negativi in ​​modelli simili; ciò probabilmente deriva dalle differenze nei tempi e nella natura precisa dell’intervento e sottolinea ancora una volta la necessità di una comprensione approfondita della biologia alla base prima degli studi sull’uomo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Guerra H, Pittock SJ et al. Mayo Clin Proc 2018; 10:1-6.

Hamid SH, Elsone L et al. Mult Scler 2017; 23:228-33.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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