Terapie innovative per il tumore mammario resistente: è ora di colpire l’epigenoma

Il carcinoma mammario (BC) è il tumore più frequente e la seconda causa di morte per cancro nelle donne in tutto il mondo. circa il 40% dei pazienti con BC affronta un rischio di recidiva del cancro entro pochi anni dal trattamento. I BC ricorrenti non sono solo altamente metastatici ma tendono anche ad acquisire resistenza a terapie convenzionali precedentemente utilizzate, tra cui terapia ormonale, chemioterapia o farmaci mirati. Di conseguenza, il 90% dei decessi attribuiti a questo tumore sono associati a ricorrenze o metastasi. È stato riferito che circa il 20% dei BC non esprime recettori ormonali (recettore per estrogeni e progesterone) e il recettore HER2. Pertanto, questi BC sono classificati come tripli negativi (TNBC). Su questa linea, i TNBC non rispondono alla terapia ormonale o mirata e sono anche considerati la forma di cancro più intrattabile e aggressiva. Pertanto, sono fortemente necessarie nuove strategie per il trattamento di pazienti affetti. Una strategia terapeutica che gli scienziati stanno valutando è colpire l’epigenoma. Le modulazioni epigenetiche, come la metilazione del DNA e la modifica degli istoni, agiscono come regolatori essenziali di molti processi biologici considerati fondamentali per il mantenimento dell’espressione genica e dello sviluppo di ogni organismo.

Tuttavia, la regolazione aberrante dei processi epigenetici può portare alla comparsa di tumori alla trasformazione cellulare maligna e alle alterazioni delle funzioni geniche. Un regolatore che induce metilazione degli istoni associati al DNA è l’enzima DOT1L, che è noto produrre aberrazioni genetiche nella leucemia ed anche nel carcinoma mammario. Inibitori di DOT1L sono stati già sviluppati, eppure nel caso del carcinoma mammario non mostrano l’efficacia che dovrebbero. Un ampio corpus di prove indica un’associazione di segnalazione disregolata dell’adenosina con il differenziamento delle cellule tumorali e la progressione del tumore, e gli analoghi di tipo nucleosidico ora comprendono una classe principale di agenti antitumorali di piccole molecole. L’idea non è nuova poiché diversi analoghi delle purine (6-TG, 6-MP, Ara-Ado, cladribina, ecc.) sono impiegati nella lotta ai tumori sin dalla fondazione della moderna chemioterapia. Adesso, gli scienziati vogliono andare a monte del problema, colpendo gli enzimi che mettono a disposizione la riserva di cofattori metilici. Ecco perché un team della facoltà di Farmacia dell’università di Seoul ha preso un antibiotico naturale con struttura adenosinica, la neplanocina, e l’ha potenziata aggiungendo alla sua struttura un atomo di fluoro.

Infatti, mentre la molecola originaria ha azione inibitoria incompleta, la presenza di un gruppo fluoro la rende non solo più stabile ma anche più affine all’enzima SAH, che scinde il cofattore metilico esaurito per ripartire con la sua sintesi. Il team, trattando cellule di carcinoma mammario regolari (MCF-7) e resistenti (MDA-MB-231) con la nuova molecola, ha visto che le cellule triplo-negative resistenti avevano un’attività di DOT1L più alta che dipendeva unicamente dalla maggiore espressione di questo enzima. Una cosa interessante è stata vedere che la fluoro-neplanocina A era molto meno tossica per le cellule mammaria normali rispetto a quelle maligne, quasi a voler dire che era in grado di “distinguere” il bersaglio dagli spettatori innocenti. Le cellule triplo-negative, inoltre, sono note per non avere espressione della caderina E, una molecola di adesione la cui mancanza le rende pronte a dare metastasi. Come passo successivo, i ricercatori hanno indagato come si comportava la nuova molecola dentro il nucleo cellulare. Come previsto, essa ha interferito fortemente con l’enzima DOT1L, che non è stato in grado di modificare l’istone H3 classicamente associato alla repressione dei geni.

Le cellule TNBC trattate hanno subìto persino variazioni della loro forma, prendendo un aspetto simile a quello di tessuto maturo presente fra gli organi (mesenchima). La ragione è stata presto trovata: per blocco della metilazione enzimatica, le cellule hanno iniziato nuovamente ad esprimere la caderina E, assieme ad altri markers come caderina N e vimentina, che sono proteine conferenti forma e impalcatura alle cellule. Siccome ci sono già diverse evidenze di laboratorio che l’enzima DOT1L sia implicato nel processo di aggressività e metastatizzazione dei tumori triplo-negativi, i ricercatori credono che andare a monte del problema possa essere più efficace che andare a prendere direttamente l’enzima. Con loro finale sorpresa, la fluoro-neplanocina si è dimostrata attiva anche contro DOT1L, diventando un inibitore generale epigenetico dell’istone H3. Sebbene sia necessaria una valutazione dell’antitumorale e dell’attività antimetastatica della F-NepA nei modelli animali, secondo il team essa sembra essere un promettente composto originale nella scoperta e nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici per il trattamento del TNBC aggressivo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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