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Graft versus host disease: la malattia da trapianto ha nuovi farmaci in prova

La malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD) è un effetto collaterale potenzialmente letale. Ciò si verifica quando le cellule immunitarie del donatore attaccano i tessuti normali del ricevente.  L’obiettivo dei trapianti di cellule staminali è ricostituire il midollo osseo ed eliminare il cancro residuo, principalmente leucemia o linfoma, utilizzando le cellule immunitarie del donatore. Tuttavia, in alcuni casi i globuli bianchi del donatore generano una risposta immunitaria contro i tessuti normali del ricevente. Si stima che la GVHD colpisca fino alla metà di tutti i destinatari delle cellule staminali. I sintomi della GVHD possono variare da lievi a gravi e comprendono infiammazione della pelle ed eruzioni cutanee di tipo ustioni, infiammazione del fegato, ittero, problemi gastrointestinali, dolore e affaticamento. Nonostante i moderni farmaci immunosoppressori, la morte è possibile quando si verifica una grave GVHD o una complicanza infettiva. L’obiettivo del trattamento è impedire alle cellule immunitarie dei donatori di colpire le normali cellule del corpo mantenendo la capacità delle cellule donatrici di colpire le cellule tumorali per la distruzione. La GVHD è comunemente trattata con farmaci come glucocorticoidi o ciclosporina, ma la comunità scientifica sta cercando di trovare alternative migliori con meno effetti collaterali. I ricercatori del Moffitt Cancer Center stanno cercando di identificare nuovi bersagli farmacologici per ridurre il rischio di GVHD. Il loro nuovo studio, pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), mostra che un farmaco che prende di mira la proteina kinase JAK2 può ridurre il rischio di GVHD.

Si ritiene che la proteina chinasi JAK2 sia coinvolta nello sviluppo della GVHD. In collaborazione con i ricercatori della Medical University of South Carolina, il team di ricerca ha voluto confermare il collegamento e valutare se il blocco di JAK2 potesse ridurre l’insorgenza di GVHD. Hanno eseguito esperimenti con topi geneticamente modificati a causa della mancanza del gene JAK2. L’inibizione di JAK2 è un approccio alternativo per sopprimere la trasduzione del segnale del recettore IL-6 e indurre una tolleranza duratura agli antigeni. Gli inibitori di JAK2 sono clinicamente efficaci nella mielofibrosi, una forma di pre-leucemia  spesso guidata dall’attivazione costitutiva di JAK2 stessa. Le prove esistenti riguardo a JAK2 come bersaglio terapeutico per GVHD acuto sono principalmente supportate da osservazioni usando ruxolitinib, un inibitore equimolare di JAK1 e JAK2. Gli scienziati hanno scoperto che JAK2 regola molti dei meccanismi delle cellule immunitarie che portano alla GVHD. Hanno anche dimostrato che le cellule donatrici mancanti del gene JAK2 hanno indotto GVHD meno delle normali cellule donatrici e che le cellule geneticamente modificate erano ancora in grado di colpire le cellule tumorali per la distruzione. Distinti da ruxolitinib, hanno usato il baricitinib che risparmia l’attività di JAK1 richiesta dai linfociti T citotossici antitumorali e dalle Tregs.

Queste osservazioni suggeriscono che i farmaci che prendono di mira JAK2 potrebbero prevenire la GVHD e consentire comunque alle cellule donatrici di attaccare le cellule tumorali. I ricercatori hanno confermato questo trapianto di cellule staminali normali in topi riceventi e trattando topi con il farmaco pacritinib che inibisce JAK2. Hanno scoperto che baricitinib ha ridotto il numero di cellule immunitarie responsabili della GVHD e il numero di topi uccisi dalla GVHD. È importante sottolineare che il baricitinib non ha inibito la capacità delle cellule staminali trapiantate di colpire le cellule tumorali per la distruzione. Il team di ricerca di Moffitt ha anche scoperto che il baricitinib potrebbe proteggere i topi dal rigetto del trapianto di tessuto, suggerendo che questo approccio potrebbe essere utilizzato per prevenire il rigetto di trapianto renale o epatico. Questi risultati hanno portato il team a pubblicare ulteriori risultati sulle riviste Oncotarget e Leukemia nello stesso anno. Secondo il caporicerca Dr. LoPersio, PhD, uno sforzo per identificare la soppressione immunitaria selettiva per la quale viene ridotta la GVHD e viene preservata l’attività antitumorale dell’innesto, è la chiave per migliorare il successo del trapianto di sangue e midollo osseo. Il team sta ora studiando uno studio di fase 1-2 sulla prevenzione della GVHD acuta, che combina baricitinib con soppressione immunitaria standard dopo trapianto di cellule staminali.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Adhami K et al. Oncotarget 2018 Nov 6; 9(87):35721-22.

Choi J et al., DiPersio JF. Leukemia 2018 Nov; 32(11):2483

Betts BC et al. PNAS USA 2018 Feb 13; 115(7):1582-1587.

Betts BC et al. Sci Translational Med. 2017 Jan 11; 9(372).

Choi J et al., DiPersio JF. PLoS One. 2014; 9(10):e109799.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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