Anti-coronavirus: il “riposizionamento” di farmaci esistenti dà frutti eccezionali

Un farmaco chiamato auranofin, approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide, inibisce efficacemente la SARS-CoV-2 in condizioni di laboratorio, come descritto in un nuovo studio condotto dai ricercatori della Georgia State University. Auranofin è un composto chimico che contiene atomi d’oro. Pertanto è anche noto come composto crisorganico. Tali farmaci contenenti oro hanno proprietà anti-infiammatorie note la loro specifica frazione “trietil-fosfina” può ridurre la produzione di citochine e stimolare l’immunità mediata dalle cellule. Oltre all’artrite reumatoide, l’auranofina è stata recentemente approvata dalla FDA per entrare in studi clinici di fase II per il trattamento del cancro. Il farmaco è stato anche studiato in altre malattie come i disturbi neurodegenerativi e varie infezioni (HIV / AIDS, tubercolosi, parassiti). Ciò ha spinto i ricercatori a valutare se può essere utilizzato nell’attuale pandemia di COVID-19. SARS-CoV-2 è il ceppo virale responsabile della pandemia di COVID-19 che mette in ospedale il 20% delle persone infette. Da quando COVID-19 ha iniziato a propagarsi, la ricerca di modalità di trattamento ottimali è diventata una priorità globale. Diversi farmaci esistenti, che erano stati precedentemente sviluppati (o usati) per gestire altre malattie del coronavirus, HIV / AIDS e malaria, sono allo studio e persino utilizzati come trattamenti COVID-19.

Accanto al potenziale utilizzo della trasfusione di plasma convalescente e allo sviluppo di vaccini ad alta priorità, la ricerca di un farmaco efficace è una delle scoperte fondamentali di cui abbiamo bisogno per affrontare questa pandemia. È attualmente in corso un progetto in cui i farmaci già approvati dalla Food & Drug Administration (FDA) statunitense sono sottoposti a screening per il loro potenziale utilizzo contro SARS-CoV-2. Uno di questi sforzi è stato perseguito dagli scienziati del Dipartimento di Biologia, College of Arts and Sciences della Georgia State University. Più specificamente, miravano a valutare l’attività antivirale dell’auranofin, un farmaco contenente oro usato per il trattamento dell’artrite reumatoide dal 1985. I loro risultati sono disponibili pubblicamente nel documento non peer-review disponibile sul bioRxiv del web server prestampato. Il nuovo studio descrive un processo in cui le cellule umane infettate con SARS-CoV-2 sono state trattate con auranofin. Entro 24 ore dal trattamento, le concentrazioni virali nelle cellule sono diminuite dell’85 percento e entro 48 ore dal 95 percento. Allo stesso tempo, auranofin non era tossico per le cellule utilizzate in questa ricerca. Il trattamento ha anche ridotto significativamente l’infiammazione indotta dal coronavirus, nonché l’espressione delle citochine (proteine ​​che attirano le cellule immunitarie nel sito di infezione).

Quest’ultimo è piuttosto cruciale poiché è noto che molti pazienti COVID-19 muoiono a causa di una “tempesta di citochine” causando insufficienza d’organo. Il farmaco funziona diversamente dal tocilizumab, una delle prime speranze analizzate durante lo scoppio della pandemia. Questo anticorpo monoclonale, usato come terapia biologica nelle autoimmunità che hanno elevati livelli di interleuchina 6 (IL-6) come l’artrite reumatoide, impedisce che questa citochina getti benzina sul fuoco dell’infiammazione, facendo produrre al corpo altre citochine. L’auranofina, invece, fa diversamente: entra nella cellula ed impedisce ai meccanismi genetici non solo di produrre le citochine, ma anche la stessa IL-6. Questi risultati indicano che auranofin potrebbe davvero essere un’utile aggiunta al nostro (attualmente limitato) armamentarium di trattamento per limitare l’infezione da SARS-CoV-2 e il danno polmonare dovuto a COVID-19. Questa è una buona notizia, poiché auranofin ha un profilo di tossicità familiare ed è considerato sicuro per l’uso umano. Naturalmente, questo studio è stato condotto in condizioni di laboratorio con l’uso della linea cellulare umana Huh7 derivata da cellule epatiche e precedentemente ampiamente utilizzata nella ricerca sull’epatite C. Pertanto, sono necessari ulteriori studi sugli animali per confermare che possa essere provata in ambito clinico.

Mukesh Kumar, professore associato di Biologia e uno degli autori principali dello studio, ha semplicemente affermato: “Il ricupero di farmaci è il modo più veloce per ottenere un trattamento per SARS-CoV-2 perché è già stato stabilito che questi medicinali sono sicuri da usare nell’uomo”. E non ha tutti i torti, se si pensa che è la stessa idea di un altro team di ricerca che ha sfruttato il Supercomputer Center di San Diego, per cercare farmaci già approvati in grado di bloccare la proteasi del coronavirus. Un nuovo studio pubblicato su Chemrxiv nell’aprile 2020 descrive l’identificazione di 64 composti che potrebbero essere potenzialmente inibitori della replicazione della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) che sta causando l’attuale pandemia della malattia COVID-19. La ricerca è stata condotta utilizzando un modello farmacoforo di un enzima virale essenziale, estraendo i dati dal database Food and Drug Administration (FDA) delle conformazioni dei farmaci approvati. I ricercatori del San Diego Supercomputer Center (SDSC) hanno recentemente creato un modello di farmacoforo per aiutare a trovare i potenziali farmaci che potrebbero legare la proteasi virale, la chiave del processo di replicazione virale e, quindi, essenziale per l’infezione virale in corso.

Un farmacoforo è un concetto astratto, una disposizione precisa di comuni caratteristiche elettroniche e legami sotto forma di atomi, gruppi o gruppi funzionali, che devono essere presenti per consentire a una piccola molecola di interagire specificamente con un bersaglio biologico selezionato, al fine di stimolare o inibire la risposta biologica da questo legame. Questo è uno dei requisiti principali affinché una piccola molecola sia considerata un potenziale candidato a farmaco. Lo scopo del presente studio era di identificare quali dei farmaci approvati dalla FDA sono adatti per studi clinici immediati su pazienti umani. Questo approccio è stato validato da altre ricerche sull’uomo che coinvolgono COVID-19, poiché riduce il tempo necessario per l’approvazione dei farmaci cercando di riutilizzare i farmaci già approvati. Ebbene, il supercomputer o i ricercatori se vogliamo, ne hanno identificati be 64. Nello scenario attuale, i ricercatori hanno preso le conformazioni molecolari dei potenziali inibitori e le hanno sottoposte a un test di cluster di somiglianza, usando le impronte digitali 3D della molecola. Hanno anche permesso a diverse possibili molecole di legame o conformi di attraccare alla tasca di legame della proteasi, e quindi hanno ripetuto l’aggancio con qualsiasi dato composto. 

La bella sorpresa è che un candidato è l’azitromicina (immagine sopra), un antibiotico della famiglia dei macrolidi cui appartengono nomi familiari come Eritrocina, Zitromax o Klacid. La seconda meravigliosa coincidenza è che questa classe di antibiotici è proprio usata nelle infezioni batteriche polmonari, perché mostrano preferenza di accumulo nel tessuto polmonare. Se i tests molecolari e pre-clinici daranno il loro esito positivo, ci si potrà ritrovare con un armamentario in realtà molto ben fornito contro coronavirus e tanti altri virus, ma di cui semplicemente non ne avevamo la consapevolezza.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rothan H et al. (2020) Apr 16; bioRxiv preprint server.

Garcia-Cremades M et al. Clin Pharmacol Ther 2020 Apr 14. 

Ohe M, Shida H, Jodo S et al. Bioscience Trends 2020 Apr 5.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2447 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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